Cyclosporine voor de behandeling van COVID-19(+)

1. DOELSTELLINGEN

   1.1 Primaire doelstellingen

   1.1.1 Om het effect van een 7-daagse kuur met orale ciclosporine Neoral op de klinische uitkomst te beoordelen met behulp van de COVID Ordinal Clinical Outcomes Scale van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), op dag 14.

   1.2 Secundaire doelstellingen

   1.2.1 Vaststellen van de veiligheid van Neoral bij deze patiëntenpopulatie (bijwerkingen).

   1.2.2 Om het effect van Neoral op ontstekingsmarkers in het serum te bepalen (CRP, d-dimeer, ferritine, ANC (Absolute Neutrofielentelling), absoluut aantal lymfocyten, WBC, PLT (dagelijks tijdens opname en inclusief dag 14 en 28 voor degenen die worden ontslagen).

   1.2.3 Om het effect van Neoral op virale SARS-CoV2 PCR-positiviteit te bepalen vanaf baseline (dag 0 tot -2) voordat Neoral wordt toegediend tot dag 14, en vanaf baseline tot dag 28.

   1.2.4 Om het effect van Neoral op overleving te bepalen (dag 14 en 28).

   1.2.5 Om het effect van Neoral op verbetering van de ziekte te bepalen (levend en vrij van invasieve of niet-invasieve mechanische beademing; dag 14 en 28).

   1.2.6 Om het effect van Neoral te bepalen op een deel van degenen die invasieve mechanische ventilatie nodig hebben.

   1.2.7 Om het effect van Neoral op de incidentie van diepe veneuze trombose te bepalen.

   1.2.8 Om het effect van Neoral te bepalen op het percentage patiënten dat op dag 28 wordt ontslagen.

   1.2.9 Om het effect van Neoral op de tijd tot ontslag uit het ziekenhuis te bepalen.

   1.2.10 Om het effect van Neoral op het verdwijnen van de ziekte te bepalen (levend en naar huis ontslagen zonder zuurstof; dag 14 en 28).

2. ACHTERGROND

2.1 Ziekte(n) bestuderen

Ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus-2 (SARS-CoV-2) is een nieuw coronavirus dat coronavirusziekte 2019 (COVID-19) veroorzaakt. Sinds de eerste ontdekking van het virus zijn er wereldwijd meer dan 10 miljoen gevallen van COVID-19 bevestigd en is COVID-19 verantwoordelijk voor meer dan 505.500 doden. De Verenigde Staten hebben meer dan 2,5 miljoen gevallen van COVID-19 en 126.000 sterfgevallen als gevolg van deze ziekte gezien (per 30 juni 2020). SARS-CoV-2 wordt efficiënt overgedragen van mens op mens en de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft coronavirusziekte 2019 (COVID-19) tot een pandemie verklaard.

COVID-19 verspreidt zich voornamelijk via de luchtwegen, door druppeltjes, respiratoire secreties en direct contact. Huidige gegevens suggereren een incubatietijd van 1-14 dagen, in de meeste gevallen 3-7 dagen. Het virus is zeer goed overdraagbaar bij mensen en veroorzaakt ernstige problemen, vooral bij ouderen en mensen met onderliggende chronische ziekten. COVID-19-patiënten vertonen doorgaans specifieke, vergelijkbare symptomen, zoals koorts, malaise en hoesten. De meeste volwassenen of kinderen die besmet zijn met SARS-CoV-2 hebben milde griepachtige symptomen vertoond, maar enkele patiënten verkeren in kritieke toestand en ontwikkelen snel acuut respiratory distress syndrome (ARDS), respiratoire insufficiëntie, meervoudig orgaanfalen en overlijden. Het sterftecijfer neemt toe met de ernst van de ziekte en kan oplopen tot 49% bij ernstig zieke patiënten.

Helaas zijn specifieke en effectieve therapieën voor COVID-19 zeer beperkt. Recent bewijs suggereert dat toediening van het antivirale middel, Remdesivir, aan ziekenhuispatiënten met COVID-19 de tijd tot herstel verkort van 15 naar 11 dagen en de mortaliteit na 14 dagen verlaagt van 11,9% naar 7,1%. Een voorlopige, niet-gepubliceerde analyse van een grote, multicenter, gerandomiseerde, open-label studie voor gehospitaliseerde patiënten in het Verenigd Koninkrijk toonde aan dat patiënten die gerandomiseerd waren om dexamethason te krijgen een lager sterftecijfer hadden in vergelijking met degenen die standaardzorg kregen. Dit voordeel werd waargenomen bij patiënten met ernstige COVID-19 en was het grootst bij degenen die mechanische beademing nodig hadden bij inschrijving (RECOVERY Trial). Deze 2 middelen worden overwogen in de zorgstandaard (SOC) voor de behandeling van patiënten met COVID-19. Aanvullende therapieën met grotere effectgroottes die in eerdere stadia worden toegediend om progressie naar ernstige COVID-19 te voorkomen, zijn echter van cruciaal belang.

2.1.1 IND-agent(en)

De PI heeft een IND ingediend met een kruisverwijzingsbrief van Novartis en heeft een Safe to Proceed-bepaling ontvangen (IND #152065). De reden voor de voorgestelde startdosis is gebaseerd op de standaarddosis voor niertransplantatie, die een aloude profiel heeft veiligheid in deze populatie.

2.2 Grondgedachte

Ernstige COVID-19. Uit de eerste rapporten van gevallen die tussen 12 februari en 16 maart in de Verenigde Staten (VS) zijn geïdentificeerd, blijkt dat het aantal ziekenhuisopnames voor COVID-19 21-31% bedraagt, het aantal opnames op de intensive care (ICU) 5-12% en het aantal dodelijke slachtoffers 2%-3% zijn. Hoogrisicogroepen voor ernstige COVID-19 zijn geïdentificeerd als de oudere bevolking en mensen met onderliggende comorbiditeiten zoals hart- en vaatziekten, leverziekte, longziekte, nierziekte en diabetes mellitus.

Ernstige COVID-19 is het gevolg van een ontregelde hyperimmuuntoestand. Ernstige symptomen van COVID-19 worden geassocieerd met een hyperimmuunrespons die een cytokinestorm wordt genoemd. In één onderzoek vertoonden alle 41 patiënten met COVID-19 die in het ziekenhuis waren opgenomen verhoogde plasmaspiegels van cytokines en chemokines in vergelijking met gezonde vrijwilligers die IL (Interleukin) -1, -1R, -7, -8, -9, -10 bevatten , en basis FGF2, GCSF, GMCSF, IFN-γ, IP10, MCP1, M1P1A, MIP1B, PDGF, TNF-α en VEGF. Patiënten die werden opgenomen op de IC hadden hogere niveaus van IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A en TNF-α dan patiënten die geen IC-opname nodig hadden. Opkomende gegevens hebben aangetoond dat vroege snelle SARS-CoV-2-replicatie massale epitheliale en endotheelceldood veroorzaakt die een cytokinestorm en vasculaire lekkage initieert, pyroptose veroorzaakt in macrofagen en lymfocyten en resulteert in uitputting van T-cellen en NK-cellen (Natural Killer). .

COVID-19-overeenkomsten met hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH). HLH is een onder-herkend, hyperinflammatoir syndroom dat wordt gekenmerkt door een fulminante en fatale cytokinestorm en multi-orgaanfalen. Bij volwassenen wordt HLH meestal veroorzaakt door virale infecties en komt het voor bij 3,7% tot 4,3% gevallen van sepsis. Kardinale kenmerken zijn onder meer aanhoudende koorts, cytopenieën en hyperferritinemie. Pulmonale betrokkenheid (inclusief ARDS) komt voor bij ~ 50% van de patiënten. Elk van deze klinische kenmerken en een sterk overlappend cytokineprofiel wordt gezien bij ernstige COVID-19. Dit toont aan dat de klinische presentatie en pathologische mechanismen van ernstige COVID-19 vergelijkbaar zijn met of HLH zijn.

Cyclosporine (CSA) onderdrukt hyperimmuuntoestanden. Calcineurineremmers zoals CSA onderdrukken de fosfatase-activiteit van calcineurine, wat resulteert in verminderde IL-2-productie en IL-2-receptorexpressie. Dit onderbreekt een centraal pad van T-celactivering en dempt T-celreacties en de bijbehorende cytokinestormen. CSA is door de FDA goedgekeurd voor drie indicaties, waaronder 1) profylaxe van orgaanafstoting bij nier-, lever- en harttransplantaties, 2) behandeling van ernstige actieve reumatoïde artritis en 3) behandeling van ernstige recalcitrante plaque psoriasis bij volwassenen. Het is van cruciaal belang om te overwegen of het dempen van T-celresponsen met behulp van CSA de kracht van T-celhyperactiviteit bij de ziekte van COVID-19 zou beperken en deze patiënten een kans zou bieden om te herstellen.

CSA voor COVID-19. Voorgesteld wordt het gebruik van de calcineurineremmer, CSA, voor de behandeling van patiënten met COVID-19. Dit is gebaseerd op: 1) waarnemingen dat de ziekte van COVID-19 gepaard gaat met een hyperimmuunrespons die erg lijkt op HLH, waarvoor behandeling met CSA effectief en aanbevolen is, 2) COVID-19 wordt geassocieerd met ontregelde macrofaagactivering vergelijkbaar met het macrofaagactiveringssyndroom (MAS), dat ook therapeutisch wordt onderdrukt door CSA, en 3) in-vitro-onderzoeken die aantonen dat CSA specifiek de replicatie van coronavirussen remt, waaronder SARS-CoV-2, met een hoge mate van specificiteit.

CSA remt specifiek de replicatie van het coronavirus. Coronavirussen zijn RNA-virussen met grote genomen die gastheercellen binnendringen door binding van het transmembraan-spike-eiwit met angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2)-receptoren die tot expressie worden gebracht door doelcellen van de gastheer, hetzelfde mechanisme dat wordt gebruikt door SARS-CoV (d.w.z. SARS). Cyclofilines lijken een cruciale rol te spelen bij de replicatie van veel virussen, waaronder coronavirussen, HIV en hepatitis C-virus. Hoewel de exacte mechanismen nog niet goed worden begrepen, suggereren in-vitro-onderzoeken dat het niet-structurele eiwit (Nsp) en het nucleocapside-eiwit van het coronavirus binden aan cyclofilines, en het uitschakelen van de expressie van cyclofiline resulteert in een vrijwel volledige remming van de replicatie van het coronavirus. Deze gegevens tonen aan dat virale eiwitbinding aan cyclofilines een belangrijke stap is voor succesvolle replicatie van het coronavirus, en remming van deze interactie door CSA voorkomt virale replicatie. Een belangrijke studie toonde aan dat CSA dominant de replicatie van humaan coronavirus 229E (HCoV-229E), muizenhepatitisvirus (MHV) en SARS remde, en dat behandeling met toenemende doses CSA een dosisafhankelijke afname van SARS-CoV-replicatie bij mensen veroorzaakte. cellen in vitro zonder de levensvatbaarheid van de cellen te beïnvloeden. Dezelfde groep toonde aan dat CSA de replicatie van MERS-CoV remde zonder de cellevensvatbaarheid van nep-geïnfecteerde cellen te beïnvloeden. Een onafhankelijke groep toonde aan dat toenemende concentraties van CSA-behandeling van met SARS-CoV geïnfecteerde menselijke cellen resulteerden in een dosisafhankelijke afname van virale replicatie en de replicatie van andere coronavirussen remden, waaronder humane CoV-NL63, CoV-229E, katachtige CoV-serotypen I en II, varkensoverdraagbaar gastro-enteritisvirus (TGEV), aviaire infectiebronchitisvirus (IBV) en twee isolaten van SARS-CoV. Alles bij elkaar genomen wordt een duaal mechanisme voorgesteld waarbij (1) remming van calcineurine door CSA de fosforylering van NFAT-P remt, waardoor de productie van IL-2 en andere pro-inflammatoire cytokines wordt voorkomen, en (2) CSA virale replicatie van coronavirussen remt, waarschijnlijk door blokkade van calcineurine, waardoor de remming van cyclofilines die nodig zijn voor virale replicatie wordt veroorzaakt. Onlangs is aangetoond dat CSA zeer specifiek en effectief is in het remmen van de replicatie van SARS-CoV-2 in verschillende menselijke cellen, via remming van cyclofiline.

Veiligheid van CSA in COVID-19. Sinds april 2020 suggereert toenemend bewijs uit verschillende patiëntenpopulaties sterk dat CSA veilig kan worden gebruikt bij patiënten met COVID-19. Onlangs is aangetoond dat patiënten met "Immune Mediated Inflammatory Diseases" (IMID) die verschillende immunosuppressiva gebruiken die verband houden met CSA, een "significant verminderde incidentie van SARS-CoV-2-infectie" hebben. Er werd geen significante toename van de incidentie of ernst van de ziekte van COVID-19 gemeld bij patiënten die CSA-therapie voor psoriasis ondergingen, maar suggereerde eerder een potentieel mildere ziekte bij deze patiënten. Een ander onderzoek onder meer dan 4000 patiënten in Madrid, Spanje, toonde "een universele relatie aan tussen het gebruik van ciclosporine A en betere resultaten" bij patiënten met de ziekte van COVID-19. In overeenstemming met de bevindingen uit Spanje, merkte Cavagna in Italië op dat transplantatiepatiënten met lopende calcineurineremmertherapie slechts milde symptomen van de ziekte van COVID-19 ontwikkelden en concludeerde dat "op calcineurineremmer gebaseerde immunosuppressieve regimes veilig lijken" bij de ziekte van COVID-19 en niet zouden moeten stopgezet worden. Deze recente gegevens over klinische resultaten suggereren dat het gebruik van CSA bij patiënten met COVID-19 veilig en mogelijk effectief is.

2.3 Correlatieve studies Achtergrond

Correlatieve onderzoeken in dit protocol zijn opgenomen als secundaire eindpunten en zijn gebaseerd op: 1) serumontstekingsmarkers die klinisch worden gebruikt als biomarkers om de ernst van COVID-19 te monitoren (CRP, d-dimeer, ferritine, ANC, absoluut aantal lymfocyten, WBC (White Bloedcellen), PLT) en 2) SARS-CoV-2 viral load door een klinische PCR-test (Polymerase Chain Reaction).

6. BEHANDELINGS- EN/OF BEELDPLAN

6.1 Agentenadministratie

De behandeling zal intramuraal worden toegediend.

Arm A Regime Beschrijving Middel Neoral, Onderzoek, Generiek Aanvaardbaar, N=50 Patiënten 2,5 mg/kg PO BID 7 dagen

Arm B Regime Beschrijving Agent Geen*, N= 25 patiënten 7 dagen

*Opmerking: de PI heeft grondige besprekingen gevoerd met de sponsor en het genereren van placebocapsules is niet haalbaar voor de timing van deze studie.