COVID-19(+) 치료를 위한 사이클로스포린

1. 목표

   1.1 주요 목적

   1.1.1 14일째에 세계보건기구(WHO) COVID Ordinal Clinical Outcomes Scale을 사용하여 임상 결과에 대한 7일 과정의 경구용 사이클로스포린 Neoral의 효과를 평가합니다.

   1.2 2차 목표

   1.2.1 이 환자 모집단에서 Neoral의 안전성 확립(부작용).

   1.2.2 혈청 염증 마커(CRP, d-dimer, 페리틴, ANC(절대 호중구 수), 절대 림프구 수, WBC, PLT(입원 환자 동안 매일, 퇴원 환자의 경우 14일 및 28일 포함)에 대한 Neoral의 효과를 확인합니다.

   1.2.3 바이러스 SARS-CoV2 PCR 양성에 대한 Neoral의 영향을 결정하기 위해 기준선(0~-2일)에서 Neoral을 투여하기 전부터 14일까지, 기준선에서 28일까지.

   1.2.4 Neoral이 생존에 미치는 영향을 확인하기 위해(14일 및 28일).

   1.2.5 질병 개선에 대한 Neoral의 효과를 결정하기 위해(살아 있고 침습적 또는 비침습적 기계 환기가 없음, 14일 및 28일).

   1.2.6 침습적 기계적 환기가 필요한 비율에 대한 Neoral의 효과를 확인합니다.

   1.2.7 심부 정맥 혈전증 발병률에 대한 Neoral의 영향을 결정하기 위해.

   1.2.8 28일에 퇴원한 환자 비율에 대한 Neoral의 효과를 확인하기 위해.

   1.2.9 퇴원 시간에 대한 Neoral의 효과를 확인합니다.

   1.2.10 질병 해결에 대한 Neoral의 효과를 확인하기 위해(살아 있고 산소 없이 집으로 퇴원함; 14일 및 28일).

2. 배경

2.1 연구 질병(들)

중증급성호흡기증후군 코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)는 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)를 유발하는 신종 코로나바이러스입니다. 바이러스의 초기 탐지 이후 전 세계적으로 천만 건 이상의 COVID-19 사례가 확인되었으며 COVID-19로 인해 505,500명 이상이 사망했습니다. 미국에서는 250만 건 이상의 COVID-19 사례가 발생했으며 이 질병으로 인해 126,000명이 사망했습니다(2020년 6월 30일 기준). SARS-CoV-2는 사람 사이에서 효율적으로 전파되며 세계보건기구(WHO)는 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)를 팬데믹으로 선언했습니다.

COVID-19는 주로 호흡기, 비말, 호흡기 분비물 및 직접 접촉을 통해 퍼집니다. 현재 데이터에 따르면 잠복기는 1~14일, 대부분의 경우 3~7일입니다. 이 바이러스는 사람에게 전염성이 매우 높으며 특히 노인과 만성 질환이 있는 사람에게 심각한 문제를 일으킵니다. COVID-19 환자는 일반적으로 발열, 권태감, 기침과 같은 유사하고 구체적인 증상을 보입니다. SARS-CoV-2에 감염된 대부분의 성인 또는 어린이는 경미한 독감 유사 증상을 나타내지만 일부 환자는 위독한 상태에 있으며 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 호흡 부전, 다발성 장기 부전 및 사망으로 빠르게 발전합니다. 치사율은 질병의 중증도에 따라 증가하며 중환자의 경우 최대 49%에 이를 수 있습니다.

불행히도 COVID-19에 대한 구체적이고 효과적인 치료법은 매우 제한적입니다. 최근 증거에 따르면 COVID-19 입원 환자에게 항바이러스제인 렘데시비르를 투여하면 회복 시간이 15일에서 11일로 단축되고 14일째 사망률이 11.9%에서 7.1%로 감소합니다. 영국에서 입원 환자를 대상으로 한 대규모, 다기관, 무작위, 공개 시험의 예비 미발표 분석에서 덱사메타손을 투여하도록 무작위 배정된 환자는 표준 치료를 받은 환자에 비해 사망률이 감소한 것으로 나타났습니다. 이 이점은 중증 COVID-19 환자에서 관찰되었으며 등록 시 기계 환기가 필요한 환자에서 가장 컸습니다(RECOVERY 시험). 이 2가지 제제는 COVID-19 환자 치료를 위한 표준 치료(SOC)에서 고려됩니다. 그러나 중증 COVID-19로의 진행을 방지하기 위해 더 큰 효과 크기와 초기 단계에서 투여되는 추가 요법이 절실히 필요합니다.

2.1.1 IND(연구 신약) 제제

PI는 Novartis의 교차 참조 서신과 함께 IND를 제출했으며 진행해도 안전하다는 결정을 받았습니다(IND #152065). 제안된 시작 용량의 이론적 근거는 오랜 프로필을 가진 표준 신장 이식 용량을 기반으로 합니다. 이 인구의 안전.

2.2 근거

심각한 COVID-19. 미국(U.S.)에서 2월 12일부터 3월 16일 사이에 확인된 사례의 초기 보고서에 따르면 COVID-19 입원률은 21~31%, 중환자실(ICU) 입원률은 5~12%, 사망률은 2%-3% 수 있습니다. 중증 COVID-19에 대한 고위험군은 고령자 및 심혈관 질환, 간 질환, 폐 질환, 신장 질환 및 진성 당뇨병과 같은 기저 동반 질환이 있는 사람들로 확인되었습니다.

중증 COVID-19는 조절 장애가 있는 과면역 상태에서 발생합니다. COVID-19의 심각한 증상은 사이토카인 폭풍으로 불리는 과면역 반응과 관련이 있습니다. 한 연구에서 병원에 입원한 COVID-19 환자 41명 모두 IL(Interleukin) -1, -1R, -7, -8, -9, -10을 포함하는 건강한 지원자와 비교하여 사이토카인과 케모카인의 혈장 수치가 상승한 것으로 나타났습니다. 및 기본 FGF2, GCSF, GMCSF, IFN-γ, IP10, MCP1, M1P1A, MIP1B, PDGF, TNF-α 및 VEGF. ICU에 입원한 환자는 ICU 입원이 필요하지 않은 환자보다 IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A 및 TNF-α 수치가 더 높았습니다. 새로운 데이터에 따르면 초기의 급속한 SARS-CoV-2 복제는 사이토카인 폭풍과 혈관 누출을 유발하는 대규모 상피 및 내피 세포 사멸을 유발하고, 대식세포와 림프구에서 파이롭토시스를 유발하며, T 세포와 NK(자연 살해) 세포의 고갈을 초래합니다. .

COVID-19는 혈구포식림프조직구증(HLH)과 유사합니다. HLH는 전격적이고 치명적인 사이토카인 폭풍과 다기관 부전을 특징으로 하는 잘 알려지지 않은 과염증성 증후군입니다. 성인에서 HLH는 바이러스 감염에 의해 가장 흔하게 유발되며 패혈증의 3.7%~4.3%에서 발생합니다. 주요 특징으로는 끊임없는 발열, 혈구감소증, 고페리틴혈증이 있습니다. 폐 침범(ARDS 포함)은 환자의 ~50%에서 발생합니다. 이러한 각각의 임상적 특징과 고도로 중첩되는 사이토카인 프로파일은 중증 COVID-19에서 나타납니다. 이는 중증 COVID-19의 임상 양상 및 병리학적 메커니즘이 HLH와 유사하거나 HLH임을 입증합니다.

사이클로스포린(CSA)은 과면역 상태를 억제합니다. CSA와 같은 칼시뉴린 억제제는 칼시뉴린의 포스파타제 활성을 억제하여 IL-2 생산 및 IL-2 수용체 발현을 감소시킵니다. 이것은 T 세포 활성화의 중심 경로를 방해하고 T 세포 반응 및 관련 사이토카인 폭풍을 약화시킵니다. CSA는 1) 신장, 간 및 심장 이식에서 장기 거부의 예방, 2) 중증 활동성 류마티스 관절염 치료, 3) 성인 중증 난치성 판상 건선 치료를 포함한 세 가지 적응증에 대해 FDA의 승인을 받았습니다. CSA를 사용하여 T 세포 반응을 약화시키는 것이 COVID-19 질병에서 T 세포 과잉 활동의 활력을 줄이고 이러한 환자에게 회복할 기회를 제공하는지 여부를 고려하는 것이 중요합니다.

COVID-19에 대한 CSA. COVID-19 환자 치료에 칼시뉴린 억제제인 ​​CSA를 사용하는 것이 제안되었습니다. 이는 1) COVID-19 질병이 CSA 치료가 효과적이고 권장되는 HLH와 매우 유사한 과면역 반응과 관련이 있다는 관찰, 2) COVID-19는 대식세포 활성화 증후군과 유사한 조절 장애 대식세포 활성화와 관련이 있다는 관찰에 근거합니다. (MAS) 또한 CSA에 의해 치료적으로 억제되며, 3) CSA가 높은 특이도로 SARS-CoV-2를 포함한 코로나바이러스의 복제를 특이적으로 억제한다는 것을 입증하는 시험관 내 연구입니다.

CSA는 특히 코로나바이러스 복제를 억제합니다. 코로나바이러스는 숙주 표적 세포에 의해 발현되는 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2) 수용체와 막관통 스파이크 단백질의 결합을 통해 숙주 세포로 들어가는 큰 게놈을 가진 RNA 바이러스이며, 이는 SARS-CoV(즉, SARS)에서 사용되는 것과 동일한 메커니즘입니다. 사이클로필린은 코로나바이러스, HIV 및 C형 간염 바이러스를 포함한 많은 바이러스의 복제에 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다. 정확한 메커니즘은 아직 잘 알려져 있지 않지만 시험관 내 연구에 따르면 코로나바이러스의 비구조 단백질(Nsp)과 뉴클레오캡시드 단백질이 사이클로필린에 결합하고 사이클로필린 발현이 녹다운되면 코로나바이러스 복제가 거의 완전히 억제됩니다. 이 데이터는 시클로필린에 대한 바이러스 단백질 결합이 성공적인 코로나바이러스 복제를 위한 중요한 단계이며 CSA에 의한 이 상호작용의 억제가 바이러스 복제를 방지한다는 것을 보여줍니다. 중요한 연구에서는 CSA가 인간 코로나바이러스 229E(HCoV-229E), 마우스 간염 바이러스(MHV) 및 SARS의 복제를 지배적으로 억제했으며 CSA 용량을 증가시키는 치료가 인간에서 SARS-CoV 복제를 용량 의존적으로 감소시켰다는 것을 보여주었습니다. 세포 생존력에 영향을 미치지 않고 체외에서 세포. 같은 그룹은 CSA가 모의 감염 세포의 세포 생존력에 영향을 미치지 않으면서 MERS-CoV의 복제를 억제한다는 것을 입증했습니다. 독립적인 그룹은 SARS-CoV에 감염된 인간 세포의 CSA 처리 농도를 증가시키면 바이러스 복제가 용량 의존적으로 감소하고 인간 CoV-NL63, CoV-229E, 고양이 CoV 혈청형을 포함한 다른 코로나바이러스의 복제를 억제한다는 것을 입증했습니다. I 및 II, 돼지 전염성 위장염 바이러스(TGEV), 조류 감염 기관지염 바이러스(IBV) 및 SARS-CoV의 두 분리주. 종합하면 (1) CSA에 의한 칼시뉴린 억제가 NFAT-P의 인산화를 억제하여 IL-2 및 기타 전염증성 사이토카인의 생성을 방지하고 (2) CSA가 코로나바이러스의 바이러스 복제를 억제하는 이중 메커니즘이 제안됩니다. 칼시뉴린 차단을 통해 바이러스 복제에 필요한 시클로필린을 억제합니다. 가장 최근에는 CSA가 사이클로필린 억제를 통해 다양한 인간 세포에서 SARS-CoV-2 복제를 억제하는 데 매우 특이적이고 효과적이라는 것이 입증되었습니다.

COVID-19에서 CSA의 안전성. 2020년 4월 이후 다양한 환자 모집단에서 수집된 증거는 CSA가 COVID-19 환자에게 안전하게 사용될 수 있음을 강력하게 시사했습니다. 최근 CSA와 관련된 다양한 면역억제제를 사용하는 "면역 매개 염증 질환"(IMID) 환자가 "SARS-CoV-2 감염 발생률이 현저히 감소"한 것으로 나타났습니다. 건선에 대한 CSA 요법을 받는 환자에서 COVID-19 질환의 발병률 또는 중증도가 크게 증가하지 않은 것으로 보고되었지만 오히려 이러한 환자에서 잠재적으로 더 가벼운 질병을 시사했습니다. 스페인 마드리드에서 4000명이 넘는 환자를 대상으로 한 또 다른 연구에서는 COVID-19 질환 환자의 "사이클로스포린 A 사용과 더 나은 결과 사이의 보편적인 관계"를 보여주었습니다. 스페인의 연구 결과에 따라 이탈리아의 Cavagna는 칼시뉴린 억제제 요법을 진행 중인 이식 환자가 COVID-19 질병의 경미한 증상만 발생하는 것을 관찰하고 "칼시뉴린 억제제 기반 면역억제 요법은 COVID-19 질병에서 안전해 보이며" 중단됩니다. 이러한 최근 임상 결과 데이터는 COVID-19 환자에게 CSA를 사용하는 것이 안전하고 잠재적으로 효과적임을 시사합니다.

2.3 상관연구 배경

이 프로토콜의 상관 연구는 2차 평가변수로 포함되며 다음을 기반으로 합니다. 혈액 세포), PLT) 및 2) 임상 PCR(중합 효소 연쇄 반응) 테스트에 의한 SARS-CoV-2 바이러스 로드.

6. 치료 및/또는 이미징 계획

6.1 에이전트 관리

치료는 입원 환자 기준으로 시행됩니다.

A군 요법 설명 제제 신생, 조사, 일반 허용, N=50 환자 2.5 mg/kg PO BID 7일

B군 요법 설명 제제 없음*, N= 25명의 환자 7일

*참고: PI는 스폰서와 철저한 논의를 수행했으며 위약 캡슐 생성은 이 연구 시기에 적합하지 않습니다.