Cyklosporin k léčbě COVID-19(+)

1. CÍLE

   1.1 Primární cíle

   1.1.1 Posoudit účinek 7denní kúry perorálního cyklosporinu Neoral na klinický výsledek pomocí stupnice COVID Ordinal Clinical Outcomes Scale Světové zdravotnické organizace (WHO) v den 14.

   1.2 Sekundární cíle

   1.2.1 Stanovit bezpečnost přípravku Neoral u této populace pacientů (nežádoucí účinky).

   1.2.2 Stanovit účinek přípravku Neoral na sérové ​​zánětlivé markery (CRP, d-dimer, feritin, ANC (Absolute Neutrofil Count), absolutní počet lymfocytů, WBC, PLT (denně během hospitalizace a včetně 14. a 28. dne pro propuštěné).

   1.2.3 Stanovit účinek přípravku Neoral na pozitivitu PCR viru SARS-CoV2 od výchozího stavu (den 0 až -2) před podáním přípravku Neoral do dne 14 a od výchozího stavu do dne 28.

   1.2.4 Stanovit účinek přípravku Neoral na přežití (14. a 28. den).

   1.2.5 Stanovit účinek přípravku Neoral na zlepšení onemocnění (živý a bez invazivní nebo neinvazivní mechanické ventilace; 14. a 28. den).

   1.2.6 Stanovit účinek přípravku Neoral na podíl pacientů vyžadujících invazivní mechanickou ventilaci.

   1.2.7 Stanovit účinek přípravku Neoral na výskyt hluboké žilní trombózy.

   1.2.8 Stanovit účinek přípravku Neoral na podíl pacientů propuštěných 28. den.

   1.2.9 Stanovit účinek přípravku Neoral na dobu do propuštění z nemocnice.

   1.2.10 Stanovit účinek přípravku Neoral na vyřešení onemocnění (živý a propuštěný domů bez kyslíku; 14. a 28. den).

2. POZADÍ

2.1 Studované onemocnění

Těžký akutní respirační syndrom coronavirus-2 (SARS-CoV-2) je nový koronavirus, který způsobuje koronavirové onemocnění 2019 (COVID-19). Od první detekce viru bylo celosvětově potvrzeno více než 10 milionů případů COVID-19 a COVID-19 má na svědomí více než 505 500 úmrtí. Spojené státy zaznamenaly více než 2,5 milionu případů COVID-19 a 126 000 úmrtí na toto onemocnění (k 30. červnu 2020). SARS-CoV-2 se účinně přenáší z člověka na člověka a Světová zdravotnická organizace (WHO) prohlásila koronavirové onemocnění 2019 (COVID-19) za pandemii.

COVID-19 se primárně šíří dýchacími cestami, kapénkami, respiračními sekrety a přímým kontaktem. Současné údaje naznačují inkubační dobu 1-14 dní, ve většině případů 3-7 dní. Virus je vysoce přenosný na lidi a způsobuje vážné problémy zejména u starších osob a lidí se základními chronickými chorobami. Pacienti s COVID-19 obvykle vykazují specifické, podobné příznaky, jako je horečka, malátnost a kašel. Většina dospělých nebo dětí infikovaných SARS-CoV-2 vykazovala mírné příznaky podobné chřipce, ale několik pacientů je v kritickém stavu a rychle se u nich rozvine syndrom akutní respirační tísně (ARDS), respirační selhání, selhání více orgánů a smrt. Úmrtnost se zvyšuje se závažností onemocnění a může dosáhnout až 49 % u kriticky nemocných pacientů.

Bohužel, specifické a účinné terapie pro COVID-19 jsou velmi omezené. Nedávné důkazy naznačují, že podávání antivirové látky, Remdesiviru, hospitalizovaným pacientům s COVID-19 zkracuje dobu do zotavení z 15 na 11 dnů a snižuje mortalitu po 14 dnech z 11,9 % na 7,1 %. Předběžná, nepublikovaná analýza z velké, multicentrické, randomizované, otevřené studie pro hospitalizované pacienty ve Spojeném království ukázala, že pacienti, kteří byli randomizováni k podávání dexametazonu, měli nižší míru úmrtnosti ve srovnání s těmi, kteří dostávali standardní péči. Tento přínos byl pozorován u pacientů se závažným onemocněním COVID-19 a byl největší u těch, kteří vyžadovali mechanickou ventilaci při zařazení (zkouška RECOVERY). Tyto 2 látky jsou považovány za standardní péči (SOC) pro léčbu pacientů s COVID-19. Je však kriticky zapotřebí dalších terapií s větší velikostí účinku, které jsou podávány v dřívějších stádiích, aby se zabránilo progresi do závažného onemocnění COVID-19.

2.1.1 Agent(i) IND (Investigational New Drug)

PI podal IND s křížovým odkazem od společnosti Novartis a obdržel rozhodnutí Safe to Proceed (IND #152065). Odůvodnění navrhované počáteční dávky je založeno na standardní dávce pro transplantaci ledvin, která má ověřený profil bezpečnosti v této populaci.

2.2 Odůvodnění

Těžký COVID-19. První zprávy z případů zjištěných mezi 12. únorem a 16. březnem ve Spojených státech (USA) ukazují, že míra hospitalizace pro COVID-19 je 21–31 %, počet přijetí na jednotky intenzivní péče (JIP) je 5–12 % a úmrtnost až být 2%-3%. Vysoce rizikové skupiny pro těžkou COVID-19 byly identifikovány jako starší populace a osoby se základními komorbiditami, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, onemocnění jater, plicní onemocnění, onemocnění ledvin a diabetes mellitus.

Těžký COVID-19 je důsledkem dysregulovaného hyperimunitního stavu. Závažné příznaky COVID-19 jsou spojeny s hyperimunní reakcí označovanou jako cytokinová bouře. V jedné studii všech 41 pacientů s COVID-19 přijatých do nemocnice prokázalo zvýšené plazmatické hladiny cytokinů a chemokinů ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kteří zahrnovali IL (interleukin) -1, -1R, -7, -8, -9, -10 a základní FGF2, GCSF, GMCSF, IFN-y, IP10, MCP1, M1P1A, MIP1B, PDGF, TNF-a a VEGF. Pacienti přijatí na JIP měli vyšší hladiny IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A a TNF-α než pacienti, kteří přijetí na JIP nevyžadovali. Nové údaje ukázaly, že časná rychlá replikace SARS-CoV-2 způsobuje masivní epiteliální a endoteliální buněčnou smrt, která iniciuje bouři cytokinů a vaskulární únik, způsobuje pyroptózu v makrofázích a lymfocytech a vede k vyčerpání T buněk a NK (Natural Killer) buněk. .

Podobnosti COVID-19 s hemofagocytární lymfohistiocytózou (HLH). HLH je nedostatečně rozpoznávaný hyperzánětlivý syndrom charakterizovaný fulminantní a fatální cytokinovou bouří a multiorgánovým selháním. U dospělých je HLH nejčastěji vyvolána virovými infekcemi a vyskytuje se u 3,7 % až 4,3 % případů sepse. Mezi hlavní rysy patří neustupující horečka, cytopenie a hyperferitinemie. Postižení plic (včetně ARDS) se vyskytuje u ~ 50 % pacientů. Každý z těchto klinických rysů a vysoce se překrývající cytokinový profil je pozorován u těžkého COVID-19. To ukazuje, že klinický obraz a patologické mechanismy těžkého COVID-19 jsou podobné nebo jsou HLH.

Cyklosporin (CSA) potlačuje hyperimunní stavy. Inhibitory kalcineurinu, jako je CSA, potlačují fosfatázovou aktivitu kalcineurinu, což vede ke snížení produkce IL-2 a exprese receptoru IL-2. To přerušuje centrální dráhu aktivace T-buněk a tlumí reakce T-buněk as nimi spojené cytokinové bouře. CSA je schválen FDA pro tři indikace, včetně 1) profylaxe odmítnutí orgánu u transplantací ledvin, jater a srdce, 2) léčby těžké aktivní revmatoidní artritidy a 3) léčby těžké psoriázy s odolnými plaky u dospělých. Je důležité zvážit, zda by tlumení reakcí T-buněk pomocí CSA omezilo sílu hyperaktivity T-buněk u onemocnění COVID-19 a poskytlo těmto pacientům příležitost k uzdravení.

CSA pro COVID-19. Navrhuje se použití inhibitoru kalcineurinu, CSA, k léčbě pacientů s COVID-19. To je založeno na: 1) pozorováních, že onemocnění COVID-19 je spojeno s hyperimunní odpovědí velmi podobnou HLH, pro kterou je léčba CSA účinná a doporučená, 2) COVID-19 je spojena s dysregulovanou aktivací makrofágů podobnou syndromu aktivace makrofágů (MAS), který je také terapeuticky suprimován CSA, a 3) studie in vitro prokazující, že CSA specificky inhibuje replikaci koronavirů včetně SARS-CoV-2 s vysokým stupněm specificity.

CSA specificky inhibuje replikaci koronaviru. Koronaviry jsou RNA viry s velkými genomy, které vstupují do hostitelských buněk vazbou svého transmembránového spike proteinu s receptory angiotensin-konvertujícího enzymu 2 (ACE2) exprimovanými hostitelskými cílovými buňkami, což je stejný mechanismus využívaný SARS-CoV (tj. SARS). Zdá se, že cyklofiliny hrají klíčovou roli při replikaci mnoha virů včetně koronavirů, HIV a viru hepatitidy C. Ačkoli přesné mechanismy ještě nejsou dobře pochopeny, studie in vitro naznačují, že nestrukturální protein (Nsp) a nukleokapsidový protein koronaviru se vážou na cyklofiliny a snížení exprese cyklofilinu vede k téměř úplné inhibici replikace koronaviru. Tato data ukazují, že vazba virového proteinu na cyklofiliny je důležitým krokem pro úspěšnou replikaci koronaviru a inhibice této interakce pomocí CSA zabraňuje replikaci viru. Důležitá studie prokázala, že CSA dominantně inhibovala replikaci lidského koronaviru 229E (HCoV-229E), myšího viru hepatitidy (MHV) a SARS a že léčba zvyšujícími se dávkami CSA způsobila na dávce závislý pokles replikace SARS-CoV u lidí. buňky in vitro bez ovlivnění životaschopnosti buněk. Stejná skupina prokázala, že CSA inhibovala replikaci MERS-CoV, aniž by ovlivnila životaschopnost buněk falešně infikovaných buněk. Nezávislá skupina prokázala, že zvyšující se koncentrace CSA u lidských buněk infikovaných SARS-CoV vedly k na dávce závislému snížení replikace viru a inhibovaly replikaci jiných koronavirů, včetně lidských CoV-NL63, CoV-229E, kočičích sérotypů CoV. I a II, virus přenosné gastroenteritidy prasat (TGEV), virus ptačí infekční bronchitidy (IBV) a dva izoláty SARS-CoV. Celkově vzato je navržen duální mechanismus, ve kterém (1) inhibice kalcineurinu pomocí CSA inhibuje fosforylaci NFAT-P, čímž se zabrání produkci IL-2 a dalších prozánětlivých cytokinů, a (2) CSA pravděpodobně inhibuje virovou replikaci koronavirů. prostřednictvím blokády kalcineurinu, což způsobuje inhibici cyklofilinů potřebných pro replikaci viru. Nedávno bylo prokázáno, že CSA je vysoce specifický a účinný při inhibici replikace SARS-CoV-2 v různých lidských buňkách prostřednictvím inhibice cyklofilinu.

Bezpečnost CSA v COVID-19. Od dubna 2020 přibývající důkazy z různých populací pacientů silně naznačují, že CSA lze bezpečně používat u pacientů s COVID-19. Nedávno bylo prokázáno, že pacienti s „imunitně zprostředkovanými zánětlivými onemocněními“ (IMID) užívající různé imunosupresivní léky související s CSA mají „výrazně snížený výskyt infekce SARS-CoV-2“. Nebylo hlášeno žádné významné zvýšení výskytu nebo závažnosti onemocnění COVID-19 u pacientů podstupujících léčbu CSA pro psoriázu, ale spíše naznačovalo potenciálně mírnější onemocnění u těchto pacientů. Další studie na více než 4000 pacientech v Madridu ve Španělsku prokázala „univerzální vztah mezi užíváním cyklosporinu A a lepšími výsledky“ u pacientů s onemocněním COVID-19. V souladu se zjištěními ze Španělska Cavagna v Itálii pozoroval, že u pacientů po transplantaci s probíhající terapií inhibitory kalcineurinu se rozvinuly pouze mírné příznaky onemocnění COVID-19, a dospěl k závěru, že „imunosupresivní režimy založené na inhibitoru kalcineurinu se zdají být bezpečné“ u onemocnění COVID-19 a neměly by být přerušeno. Tyto nedávné údaje o klinických výsledcích naznačují, že použití CSA u pacientů s COVID-19 je bezpečné a potenciálně účinné.

2.3 Pozadí korelačních studií

Korelační studie v tomto protokolu jsou zahrnuty jako sekundární koncové body a jsou založeny na: 1) sérových zánětlivých markerech používaných klinicky jako biomarkery k monitorování závažnosti COVID-19 (CRP, d-dimer, feritin, ANC, absolutní počet lymfocytů, WBC (bílá) Blood Cells), PLT) a 2) virovou zátěž SARS-CoV-2 klinickým testem PCR (polymerázová řetězová reakce).

6. LÉČEBNÝ A/NEBO ZOBRAZOVACÍ PLÁN

6.1 Administrace agenta

Léčba bude probíhat na ústavní bázi.

Rameno A Popis režimu Agens Neoral, vyšetřovací, genericky přijatelné, N=50 pacientů 2,5 mg/kg PO BID 7 dní

Rameno B Režim Popis Agent Žádný*, N= 25 pacientů 7 dní

*Poznámka: PI provedl důkladné diskuse se sponzorem a vytvoření tobolek s placebem není pro načasování této studie proveditelné.