Cyklosporin för behandling av covid-19(+)

1. MÅL

   1.1 Primära mål

   1.1.1 För att bedöma effekten av en 7-dagars kur med oral ciklosporin Neoral på det kliniska resultatet med hjälp av Världshälsoorganisationens (WHO) COVID Ordinal Clinical Outcomes Scale, dag 14.

   1.2 Sekundära mål

   1.2.1 Att fastställa säkerheten för Neoral i denna patientpopulation (biverkningar).

   1.2.2 För att bestämma effekten av Neoral på seruminflammatoriska markörer (CRP, d-dimer, ferritin, ANC (Absolute Neutrophil Count), absolut lymfocytantal, WBC, PLT (dagligen under inläggningen och inklusive dag 14 och 28 för utskrivna).

   1.2.3 För att bestämma effekten Neoral på viral SARS-CoV2 PCR-positivitet från baslinjen (dag 0 till -2) före mottagning av Neoral till dag 14 och från baslinjen till dag 28.

   1.2.4 För att bestämma effekten av Neoral på överlevnaden (dag 14 och 28).

   1.2.5 Att bestämma effekten av Neoral på sjukdomsförbättring (levande och fri från invasiv eller icke-invasiv mekanisk ventilation; dag 14 och 28).

   1.2.6 För att bestämma effekten av Neoral på andelen av dem som kräver invasiv mekanisk ventilation.

   1.2.7 För att bestämma effekten av Neoral på förekomsten av djup ventrombos.

   1.2.8 För att bestämma effekten av Neoral på andelen patienter som skrivs ut på dag 28.

   1.2.9 För att bestämma effekten av Neoral vid utskrivning från sjukhus.

   1.2.10 För att bestämma effekten av Neoral på sjukdomsupplösning (levande och utskriven hem utan syre; dag 14 och 28).

2. BAKGRUND

2.1 Studera sjukdom(ar)

Svårt akut respiratoriskt syndrom coronavirus-2 (SARS-CoV-2) är ett nytt coronavirus som orsakar coronavirussjukdom 2019 (COVID-19). Sedan första upptäckten av viruset har mer än 10 miljoner fall av covid-19 bekräftats över hela världen, och covid-19 är ansvarig för mer än 505 500 dödsfall. USA har sett över 2,5 miljoner fall av covid-19 och 126 000 dödsfall från denna sjukdom (per den 30 juni 2020). SARS-CoV-2 överförs effektivt från person till person och Världshälsoorganisationen (WHO) har förklarat coronavirussjukdomen 2019 (COVID-19) som en pandemi.

Covid-19 sprids främst genom luftvägarna, genom droppar, andningssekret och direktkontakt. Aktuella data tyder på en inkubationstid på 1-14 dagar, i de flesta fall 3-7 dagar. Viruset är mycket överförbart hos människor och orsakar allvarliga problem, särskilt hos äldre och personer med underliggande kroniska sjukdomar. COVID-19-patienter uppvisar vanligtvis specifika, liknande symtom, såsom feber, sjukdomskänsla och hosta. De flesta vuxna eller barn infekterade med SARS-CoV-2 har fått milda influensaliknande symtom, men ett fåtal patienter är i kritiskt tillstånd och utvecklar snabbt akut andnödsyndrom (ARDS), andningssvikt, multipel organsvikt och död. Dödlighetsfrekvensen ökar med sjukdomens svårighetsgrad och kan nå upp till 49 % hos kritiskt sjuka patienter.

Tyvärr är specifika och effektiva behandlingar för covid-19 mycket begränsade. Nya bevis tyder på att administrering av det antivirala medlet Remdesivir till sjukhuspatienter med covid-19 minskar tiden till återhämtning från 15 till 11 dagar och minskar dödligheten efter 14 dagar från 11,9 % till 7,1 %. En preliminär, opublicerad analys från en stor, multicenter, randomiserad, öppen studie för inlagda patienter i Storbritannien visade att patienter som randomiserades till att få dexametason hade en minskad dödlighet jämfört med de som fick standardvård. Denna fördel observerades hos patienter med svår covid-19 och var störst hos dem som behövde mekanisk ventilation vid inskrivningen (RECOVERY Trial). Dessa två medel räknas till standarden för vård (SOC) för behandling av patienter med covid-19. Ytterligare terapier med större effektstorlekar och som administreras i tidigare skeden för att förhindra progression till svår covid-19 är dock ytterst nödvändiga.

2.1.1 IND (Investigational New Drug) Agent(er)

PI har lämnat in ett IND med korsreferensbrev från Novartis och har mottagit en säker att gå vidare (IND #152065). Skälen för den föreslagna startdosen är baserad på standarddosen för njurtransplantation, som har en hävdvunnen profil säkerheten i denna befolkning.

2.2 Motivering

Svår covid-19. Initiala rapporter från fall som identifierats mellan 12 februari och 16 mars i USA (USA) visar att antalet sjukhusinläggningar för covid-19 är 21-31 %, inläggningar på intensivvårdsavdelningar (ICU) till 5-12 % och dödsfall för vara 2%-3%. Högriskgrupper för svår covid-19 har identifierats som den äldre befolkningen och de med underliggande komorbiditeter som hjärt-kärlsjukdom, leversjukdom, lungsjukdom, njursjukdom och diabetes mellitus.

Allvarlig covid-19 är resultatet av ett dysregulerat hyperimmuntillstånd. Allvarliga symtom på COVID-19 är förknippade med en hyperimmun respons som kallas en cytokinstorm. I en studie visade alla 41 patienter med covid-19 inlagda på sjukhuset förhöjda plasmanivåer av cytokiner och kemokiner jämfört med friska frivilliga som inkluderade IL (Interleukin) -1, -1R, -7, -8, -9, -10 och grundläggande FGF2, GCSF, GMCSF, IFN-y, IP10, MCP1, M1P1A, MIP1B, PDGF, TNF-a och VEGF. Patienter som lades in på intensivvårdsavdelningen hade högre nivåer av IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A och TNF-α än patienter som inte behövde läggas in på intensivvårdsavdelningen. Nya data har visat att tidig snabb SARS-CoV-2-replikation orsakar massiv epitel- och endotelcellsdöd som initierar en cytokinstorm och vaskulärt läckage, orsakar pyroptos i makrofager och lymfocyter och resulterar i utmattning av T-celler och NK-celler (Natural Killer) .

COVID-19 likheter med hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH). HLH är ett underkänt hyperinflammatoriskt syndrom som kännetecknas av en fulminant och dödlig cytokinstorm och multiorgansvikt. Hos vuxna utlöses HLH oftast av virusinfektioner och förekommer i 3,7 % till 4,3 % fall av sepsis. Kardinalegenskaper inkluderar oförtröttlig feber, cytopenier och hyperferritinemi. Lungpåverkan (inklusive ARDS) förekommer hos ~50 % av patienterna. Var och en av dessa kliniska egenskaper och en mycket överlappande cytokinprofil ses vid svår covid-19. Detta visar att den kliniska presentationen och patologiska mekanismerna för svår COVID-19 liknar eller är HLH.

Cyklosporin (CSA) undertrycker hyperimmuna tillstånd. Kalcineurinhämmare såsom CSA undertrycker fosfatasaktiviteten hos kalcineurin, vilket resulterar i minskad IL-2-produktion och IL-2-receptoruttryck. Detta avbryter en central väg för T-cellsaktivering och dämpar T-cellssvar och deras associerade cytokinstormar. CSA är godkänt av FDA för tre indikationer inklusive 1) profylax av organavstötning vid njur-, lever- och hjärttransplantationer, 2) behandling av svår aktiv reumatoid artrit och 3) behandling av svår motstridig plackpsoriasis hos vuxna. Det är viktigt att överväga om dämpning av T-cellssvar med CSA skulle minska kraften hos T-cellshyperaktivitet vid COVID-19-sjukdom och ge en möjlighet för dessa patienter att återhämta sig.

CSA för covid-19. Föreslagen användning av kalcineurinhämmaren, CSA, för behandling av patienter med covid-19. Detta är baserat på: 1) observationer att COVID-19-sjukdom är associerad med ett hyperimmunsvar mycket likt HLH, för vilket behandling med CSA är effektiv och rekommenderad, 2) COVID-19 är associerad med dysreglerad makrofagaktivering liknande makrofagaktiveringssyndrom (MAS) som också är terapeutiskt undertryckt av CSA, och 3) in vitro-studier som visar att CSA specifikt hämmar replikationen av koronavirus inklusive SARS-CoV-2 med en hög grad av specificitet.

CSA hämmar specifikt koronavirusreplikation. Coronavirus är RNA-virus med stora genom som kommer in i värdceller genom bindning av dess transmembrana spikeprotein med angiotensinomvandlande enzym 2 (ACE2)-receptorer uttryckta av värdmålceller, vilket är samma mekanism som används av SARS-CoV (dvs SARS). Cyklofiliner verkar spela en avgörande roll i replikeringen av många virus inklusive coronavirus, HIV och hepatit C-virus. Även om de exakta mekanismerna ännu inte är väl förstådda, tyder in vitro-studier på att coronavirusets icke-strukturella protein (Nsp) och nukleokapsidprotein binder till cyklofiliner, och nedbrytning av cyklofilinuttryck resulterar i nästan fullständig hämning av koronavirusreplikation. Dessa data visar att viral proteinbindning till cyklofiliner är ett viktigt steg för framgångsrik replikation av coronavirus, och hämning av denna interaktion av CSA förhindrar viral replikation. En viktig studie visade att CSA dominant hämmade replikation av humant coronavirus 229E (HCoV-229E), mushepatitvirus (MHV) och SARS, och att behandling med ökande doser av CSA orsakade en dosberoende minskning av SARS-CoV-replikation hos människor celler in vitro utan att påverka cellviabiliteten. Samma grupp visade att CSA hämmade replikering av MERS-CoV utan att påverka cellviabiliteten hos skeninfekterade celler. En oberoende grupp visade att ökande koncentrationer av CSA-behandling av SARS-CoV-infekterade mänskliga celler resulterade i en dosberoende minskning av viral replikation och hämmade replikationen av andra koronavirus, inklusive human CoV-NL63, CoV-229E, katt CoV serotyper I och II, porcint överförbart gastroenteritvirus (TGEV), fågelinfektionsbronkitvirus (IBV) och två isolat av SARS-CoV. Sammantaget föreslås en dubbel mekanism där (1) kalcineurinhämning av CSA hämmar fosforyleringen av NFAT-P, och därmed förhindrar produktionen av IL-2 och andra proinflammatoriska cytokiner, och (2) CSA hämmar viral replikation av coronavirus, troligen genom blockad av kalcineurin, vilket orsakar hämning av cyklofiliner som krävs för viral replikation. Senast visades det att CSA är mycket specifik och effektiv för att hämma SARS-CoV-2-replikation i olika mänskliga celler, via hämning av Cyclophilin.

Säkerheten för CSA i COVID-19. Sedan april 2020 har växande bevis från olika patientpopulationer starkt föreslagit att CSA kan användas säkert hos patienter med covid-19. Det visades nyligen att patienter med "immunmedierade inflammatoriska sjukdomar" (IMID) på olika immunsuppressiva läkemedel relaterade till CSA har en "betydligt minskad incidens av SARS-CoV-2-infektion". Det rapporterades ingen signifikant ökning av incidensen eller svårighetsgraden av COVID-19-sjukdom hos patienter som genomgick CSA-behandling för Psoriasis, utan antydde snarare en potentiellt mildare sjukdom hos dessa patienter. En annan studie av över 4000 patienter i Madrid, Spanien visade "ett universellt samband mellan användningen av cyklosporin A och bättre resultat" hos patienter med COVID-19-sjukdomen. I linje med fynden från Spanien observerade Cavagna i Italien att transplantationspatienter med pågående behandling med Calcineurin Inhibitor endast utvecklade milda symtom på COVID-19-sjukdomen och drog slutsatsen att "Calcineurin-hämmare-baserade immunsuppressiva regimer verkar säkra" vid COVID-19-sjukdom och bör inte avvecklas. Dessa senaste kliniska resultat tyder på att användningen av CSA hos patienter med COVID-19 är säker och potentiellt effektiv.

2.3 Korrelativa studier Bakgrund

Korrelativa studier i detta protokoll ingår som sekundära effektmått och är baserade på: 1) seruminflammatoriska markörer som används kliniskt som biomarkörer för att övervaka svårighetsgraden av COVID-19 (CRP, d-dimer, ferritin, ANC, absolut antal lymfocyter, WBC (vitt) Blodceller), PLT) och 2) SARS-CoV-2 virusmängd genom ett kliniskt PCR-test (Polymerase Chain Reaction).

6. BEHANDLINGS- OCH/ELLER BILDNINGSPLAN

6.1 Agentadministration

Behandlingen kommer att ges på slutenvårdsbasis.

Arm A Regim Beskrivning Agent Neoral, Utredningsmässig, Generisk Acceptabel, N=50 patienter 2,5 mg/kg PO BID 7 dagar

Arm B Regim Beskrivning Agent Inget*, N= 25 patienter 7 dagar

*Notera: PI har genomfört grundliga diskussioner med sponsorn och generering av placebokapslar är inte genomförbart för tidpunkten för denna studie.