Циклоспорин для лечения COVID-19 (+)

1. ЦЕЛИ

   1.1 Основные цели

   1.1.1 Оценить влияние 7-дневного курса перорального приема циклоспорина Неорала на клинический исход с использованием Шкалы порядковых клинических исходов COVID Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 14-й день.

   1.2 Второстепенные цели

   1.2.1. Установить безопасность Неорала у данной популяции пациентов (нежелательные явления).

   1.2.2 Определить влияние Неорала на сывороточные маркеры воспаления (СРБ, d-димер, ферритин, АЧН), абсолютное количество лимфоцитов, лейкоциты, тромбоциты (ежедневно в стационаре, включая 14-й и 28-й дни для выписанных).

   1.2.3 Определить влияние Неорала на положительный результат ПЦР вируса SARS-CoV2 от исходного уровня (с 0-го до -2-го дня), до приема Неорала до 14-го дня и от исходного уровня до 28-го дня.

   1.2.4 Определить влияние Неорала на выживаемость (14 и 28 дни).

   1.2.5. Определить влияние Неорала на улучшение состояния (живые и не подвергавшиеся инвазивной или неинвазивной ИВЛ; 14 и 28 дни).

   1.2.6 Определить влияние Неорала на долю лиц, нуждающихся в инвазивной искусственной вентиляции легких.

   1.2.7. Определить влияние Неорала на частоту тромбоза глубоких вен.

   1.2.8 Определить влияние Неорала на долю пациентов, выписанных на 28-й день.

   1.2.9 Определить влияние Неорала на время до выписки из стационара.

   1.2.10 Определить влияние Неорала на разрешение болезни (живые и выписанные домой без кислорода; 14 и 28 дни).

2. ФОН

2.1 Изучаемое заболевание(я)

Тяжелый острый респираторный синдром коронавирус-2 (SARS-CoV-2) — это новый коронавирус, вызывающий коронавирусную болезнь 2019 года (COVID-19). С момента первоначального обнаружения вируса во всем мире было подтверждено более 10 миллионов случаев заболевания COVID-19, и COVID-19 стал причиной более 505 500 смертей. В Соединенных Штатах зарегистрировано более 2,5 миллионов случаев заболевания COVID-19 и 126 000 смертей от этого заболевания (по состоянию на 30 июня 2020 г.). SARS-CoV-2 эффективно передается от человека к человеку, и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила коронавирусную болезнь 2019 года (COVID-19) пандемией.

COVID-19 в основном распространяется через дыхательные пути, воздушно-капельным путем, выделениями из дыхательных путей и при прямом контакте. Текущие данные предполагают инкубационный период 1-14 дней, в большинстве случаев 3-7 дней. Вирус легко передается людям и вызывает серьезные проблемы, особенно у пожилых людей и людей с сопутствующими хроническими заболеваниями. У пациентов с COVID-19 обычно проявляются специфические похожие симптомы, такие как лихорадка, недомогание и кашель. У большинства взрослых или детей, инфицированных SARS-CoV-2, проявляются легкие гриппоподобные симптомы, но у некоторых пациентов состояние критическое, и у них быстро развивается острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), дыхательная недостаточность, полиорганная недостаточность и смерть. Летальность возрастает с увеличением тяжести заболевания и может достигать 49% у больных в критическом состоянии.

К сожалению, специфические и эффективные методы лечения COVID-19 сильно ограничены. Последние данные свидетельствуют о том, что введение противовирусного препарата Ремдесивир стационарным пациентам с COVID-19 сокращает время до выздоровления с 15 до 11 дней и снижает смертность через 14 дней с 11,9% до 7,1%. Предварительный неопубликованный анализ большого многоцентрового рандомизированного открытого исследования госпитализированных пациентов в Соединенном Королевстве показал, что пациенты, которые были рандомизированы для получения дексаметазона, имели более низкий уровень смертности по сравнению с теми, кто получал стандартное лечение. Это преимущество наблюдалось у пациентов с тяжелой формой COVID-19 и было наибольшим у тех, кому при включении в исследование требовалась искусственная вентиляция легких (испытание RECOVERY). Эти 2 агента включены в стандарт медицинской помощи (SOC) для лечения пациентов с COVID-19. Тем не менее, крайне необходимы дополнительные методы лечения с более значительным эффектом, которые назначаются на более ранних стадиях для предотвращения прогрессирования COVID-19 до тяжелой формы.

2.1.1 Агент (ы) IND (исследовательский новый препарат)

PI подал IND с перекрестным рекомендательным письмом от Novartis и получил определение Safe to Proceed (IND # 152065). Обоснование предлагаемой начальной дозы основано на стандартной дозе трансплантации почки, которая имеет проверенный временем профиль. безопасности в этой популяции.

2.2 Обоснование

Тяжелая форма COVID-19. Первоначальные отчеты о случаях, выявленных в период с 12 февраля по 16 марта в Соединенных Штатах (США), показывают, что частота госпитализаций по поводу COVID-19 составляет 21–31%, госпитализаций в отделения интенсивной терапии (ОИТ) — 5–12%, а летальность — 5–12%. быть 2%-3%. Группы высокого риска для тяжелого течения COVID-19 были определены как пожилые люди и люди с сопутствующими заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени, заболевания легких, заболевания почек и сахарный диабет.

Тяжелая форма COVID-19 возникает в результате нерегулируемого гипериммунного состояния. Тяжелые симптомы COVID-19 связаны с гипериммунным ответом, известным как цитокиновый шторм. В одном исследовании у всех 41 пациента с COVID-19, поступивших в больницу, наблюдались повышенные уровни цитокинов и хемокинов в плазме по сравнению со здоровыми добровольцами, которые включали IL (интерлейкин) -1, -1R, -7, -8, -9, -10. и основные FGF2, GCSF, GMCSF, IFN-γ, IP10, MCP1, M1P1A, MIP1B, PDGF, TNF-α и VEGF. Пациенты, поступившие в ОИТ, имели более высокие уровни IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A и TNF-α, чем пациенты, которым не требовалась госпитализация в ОИТ. Новые данные показали, что ранняя быстрая репликация SARS-CoV-2 вызывает массивную гибель эпителиальных и эндотелиальных клеток, которая инициирует цитокиновый шторм и утечку из сосудов, вызывает пироптоз макрофагов и лимфоцитов и приводит к истощению Т-клеток и NK-клеток (естественных киллеров). .

Сходство COVID-19 с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (ГЛГ). ГЛГ представляет собой недостаточно распознанный гипервоспалительный синдром, характеризующийся молниеносным и фатальным цитокиновым штормом и полиорганной недостаточностью. У взрослых ГЛГ чаще всего вызывается вирусными инфекциями и встречается в 3,7-4,3% случаев сепсиса. Основные признаки включают непрекращающуюся лихорадку, цитопению и гиперферритинемию. Поражение легких (включая ОРДС) встречается примерно у 50% пациентов. Каждая из этих клинических особенностей и сильно перекрывающийся цитокиновый профиль наблюдаются при тяжелом течении COVID-19. Это демонстрирует, что клиническая картина и патологические механизмы тяжелого COVID-19 аналогичны или являются ГЛГ.

Циклоспорин (CSA) подавляет гипериммунные состояния. Ингибиторы кальциневрина, такие как CSA, подавляют фосфатазную активность кальциневрина, что приводит к снижению продукции IL-2 и экспрессии рецептора IL-2. Это прерывает центральный путь активации Т-клеток и ослабляет ответы Т-клеток и связанные с ними цитокиновые бури. CSA одобрен FDA по трем показаниям, включая 1) профилактику отторжения органов при трансплантации почек, печени и сердца, 2) лечение тяжелого активного ревматоидного артрита и 3) лечение тяжелого резистентного бляшечного псориаза у взрослых. Крайне важно рассмотреть вопрос о том, снизит ли ослабление Т-клеточного ответа с помощью CSA силу гиперактивности Т-клеток при заболевании COVID-19 и даст ли этим пациентам возможность выздороветь.

CSA для COVID-19. Предлагается использовать ингибитор кальциневрина, CSA, для лечения пациентов с COVID-19. Это основано на: 1) наблюдениях, что заболевание COVID-19 связано с гипериммунным ответом, очень похожим на HLH, для которого лечение CSA эффективно и рекомендуется, 2) COVID-19 связан с нарушением регуляции активации макрофагов, аналогично синдрому активации макрофагов (MAS), который также терапевтически подавляется CSA, и 3) исследования in vitro, демонстрирующие, что CSA специфически ингибирует репликацию коронавирусов, включая SARS-CoV-2, с высокой степенью специфичности.

CSA специфически ингибирует репликацию коронавируса. Коронавирусы представляют собой РНК-содержащие вирусы с большими геномами, которые проникают в клетки-хозяева посредством связывания его трансмембранного шиповидного белка с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), экспрессируемыми клетками-мишенями, что является тем же механизмом, который используется SARS-CoV (т. е. SARS). Циклофилины, по-видимому, играют решающую роль в репликации многих вирусов, включая коронавирусы, ВИЧ и вирус гепатита С. Хотя точные механизмы еще не совсем понятны, исследования in vitro показывают, что неструктурный белок (Nsp) и нуклеокапсидный белок коронавируса связываются с циклофилинами, а нокдаун экспрессии циклофилина приводит к почти полному ингибированию репликации коронавируса. Эти данные показывают, что связывание вирусного белка с циклофилинами является важным шагом для успешной репликации коронавируса, а ингибирование этого взаимодействия с помощью CSA предотвращает репликацию вируса. Важное исследование показало, что CSA преимущественно ингибирует репликацию человеческого коронавируса 229E (HCoV-229E), вируса мышиного гепатита (MHV) и атипичной пневмонии, и что лечение увеличивающимися дозами CSA вызывает дозозависимое снижение репликации SARS-CoV у человека. клеток in vitro, не влияя на жизнеспособность клеток. Та же группа продемонстрировала, что CSA ингибирует репликацию MERS-CoV, не влияя на жизнеспособность ложно инфицированных клеток. Независимая группа продемонстрировала, что увеличение концентрации CSA при лечении инфицированных SARS-CoV клеток человека приводило к дозозависимому снижению репликации вируса и ингибировало репликацию других коронавирусов, включая человеческий CoV-NL63, CoV-229E, кошачий серотипы CoV. I и II, вирус трансмиссивного гастроэнтерита свиней (TGEV), вирус бронхита птичьей инфекции (IBV) и два изолята SARS-CoV. В совокупности предлагается двойной механизм, в котором (1) ингибирование кальциневрина с помощью CSA ингибирует фосфорилирование NFAT-P, тем самым предотвращая выработку IL-2 и других провоспалительных цитокинов, и (2) CSA ингибирует вирусную репликацию коронавирусов, вероятно через блокаду кальциневрина, вызывая ингибирование циклофилинов, необходимых для репликации вируса. Совсем недавно было продемонстрировано, что CSA является высокоспецифичным и эффективным средством ингибирования репликации SARS-CoV-2 в различных клетках человека посредством ингибирования циклофилина.

Безопасность CSA при COVID-19. С апреля 2020 года все больше данных от различных групп пациентов убедительно свидетельствует о том, что CSA можно безопасно использовать у пациентов с COVID-19. Недавно было продемонстрировано, что у пациентов с «иммуноопосредованными воспалительными заболеваниями» (IMID), принимающих различные иммунодепрессанты, связанные с CSA, «значительно снижается заболеваемость инфекцией SARS-CoV-2». Сообщалось об отсутствии значительного увеличения заболеваемости или тяжести заболевания COVID-19 у пациентов, проходящих терапию CSA по поводу псориаза, а скорее предполагалось потенциально более легкое заболевание у этих пациентов. Другое исследование более 4000 пациентов в Мадриде, Испания, продемонстрировало «универсальную связь между использованием циклоспорина А и лучшими результатами» у пациентов с болезнью COVID-19. В соответствии с выводами, полученными в Испании, Каванья в Италии наблюдал, что у пациентов после трансплантации, получающих текущую терапию ингибиторами кальциневрина, развивались только легкие симптомы болезни COVID-19, и пришел к выводу, что «иммуносупрессивные режимы на основе ингибиторов кальциневрина кажутся безопасными» при заболевании COVID-19 и не должны быть прекращено. Эти последние данные о клинических исходах позволяют предположить, что использование CSA у пациентов с COVID-19 безопасно и потенциально эффективно.

2.3 Предыстория корреляционных исследований

Коррелятивные исследования в этом протоколе включены в качестве вторичных конечных точек и основаны на: 1) маркерах воспаления в сыворотке, используемых клинически в качестве биомаркеров для мониторинга тяжести COVID-19 (CRP, d-димер, ферритин, ANC, абсолютное количество лимфоцитов, лейкоциты (белая Клетки крови), PLT) и 2) вирусная нагрузка SARS-CoV-2 с помощью клинического теста ПЦР (полимеразная цепная реакция).

6. ПЛАН ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ВИЗУАЛИЗАЦИИ

6.1 Администрирование агента

Лечение будет проводиться стационарно.

Группа A Описание схемы Препарат Неорал, исследовательский, непатентованный, приемлемый, N = 50 пациентов 2,5 мг/кг перорально 2 раза в сутки 7 дней

Группа B Описание схемы Препарат Нет*, N = 25 пациентов 7 дней

*Примечание: ИП провел тщательное обсуждение со спонсором, и производство капсул плацебо нецелесообразно для сроков проведения этого исследования.