Syklosporiini COVID-19(+) hoitoon

1. TAVOITTEET

   1.1 Ensisijaiset tavoitteet

   1.1.1 Arvioidakseen 7 päivän suun kautta otettavan syklosporiini Neoral -hoidon vaikutusta kliinisiin tuloksiin Maailman terveysjärjestön (WHO) COVID Ordinal Clinical Outcomes Scale -asteikolla päivänä 14.

   1.2 Toissijaiset tavoitteet

   1.2.1 Neoralin turvallisuuden varmistaminen tässä potilasryhmässä (haittatapahtumat).

   1.2.2 Neoralin vaikutuksen määrittäminen seerumin tulehdusmarkkereihin (CRP, d-dimeeri, ferritiini, ANC (absoluuttinen neutrofiilien määrä), absoluuttinen lymfosyyttimäärä, WBC, PLT (päivittäin sairaalahoidossa, mukaan lukien päivät 14 ja 28 kotiutuneiden osalta).

   1.2.3 Neoralin vaikutuksen määrittämiseksi viruksen SARS-CoV2 PCR-positiivisuuteen lähtötasosta (päivä 0 - -2) ennen Neoralin saamista päivään 14 ja lähtötasosta päivään 28.

   1.2.4 Määrittää Neoralin vaikutus eloonjäämiseen (päivät 14 ja 28).

   1.2.5 Määrittää Neoralin vaikutus sairauden paranemiseen (elävänä ja ilman invasiivista tai ei-invasiivista mekaanista ventilaatiota; päivät 14 ja 28).

   1.2.6 Selvittää Neoralin vaikutus invasiivista mekaanista ventilaatiota tarvitsevien osuuteen.

   1.2.7 Selvittää Neoralin vaikutus syvälaskimotromboosin ilmaantuvuuteen.

   1.2.8 Selvittää Neoralin vaikutus 28 päivänä kotiutuneiden potilaiden osuuteen.

   1.2.9 Neoralin vaikutuksen määrittäminen ajoissa sairaalasta kotiutumiseen.

   1.2.10 Selvittää Neoralin vaikutus taudin paranemiseen (elävinä ja kotiutettuna ilman happea; päivät 14 ja 28).

2. TAUSTA

2.1 Tutki sairauksia

Vaikea akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus-2 (SARS-CoV-2) on uusi koronavirus, joka aiheuttaa koronavirustaudin 2019 (COVID-19). Viruksen alkuperäisen havaitsemisen jälkeen maailmanlaajuisesti on vahvistettu yli 10 miljoonaa COVID-19-tapausta, ja COVID-19 on vastuussa yli 505 500 kuolemasta. Yhdysvalloissa on havaittu yli 2,5 miljoonaa COVID-19-tapausta ja 126 000 kuolemaa tähän tautiin (30.6.2020). SARS-CoV-2 tarttuu tehokkaasti ihmisestä toiseen, ja Maailman terveysjärjestö (WHO) on julistanut koronavirustaudin 2019 (COVID-19) pandemiaksi.

COVID-19 leviää ensisijaisesti hengitysteiden kautta, pisaroiden, hengityseritteiden ja suoran kosketuksen välityksellä. Nykyiset tiedot viittaavat itämisajaksi 1-14 päivää, useimmissa tapauksissa 3-7 päivää. Virus tarttuu erittäin hyvin ihmisiin ja aiheuttaa vakavia ongelmia erityisesti vanhuksille ja ihmisille, joilla on kroonisia perussairauksia. COVID-19-potilailla on tyypillisesti erityisiä samanlaisia ​​oireita, kuten kuumetta, huonovointisuutta ja yskää. Useimmilla SARS-CoV-2-tartunnan saaneilla aikuisilla tai lapsilla on esiintynyt lieviä flunssan kaltaisia ​​oireita, mutta muutamat potilaat ovat kriittisessä tilassa ja heille kehittyy nopeasti akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), hengitysvajaus, monielinten vajaatoiminta ja kuolema. Tapausten kuolleisuus lisääntyy sairauden vakavuuden myötä ja voi nousta jopa 49 prosenttiin kriittisesti sairaista potilaista.

Valitettavasti COVID-19:n erityisiä ja tehokkaita hoitoja on erittäin rajoitetusti. Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että virustorjunta-aineen Remdesivirin antaminen sairaalapotilaille, joilla on COVID-19, lyhentää toipumisaikaa 15 päivästä 11 päivään ja vähentää kuolleisuutta 14 päivän kohdalla 11,9 prosentista 7,1 prosenttiin. Alustava, julkaisematon analyysi laajasta, satunnaistetusta, avoimesta tutkimuksesta Iso-Britanniassa sairaalahoidossa oleville potilaille osoitti, että potilailla, jotka satunnaistettiin saamaan deksametasonia, oli pienempi kuolleisuus verrattuna niihin, jotka saivat normaalia hoitoa. Tämä hyöty havaittiin potilailla, joilla oli vaikea COVID-19, ja se oli suurin niillä, jotka tarvitsivat koneellista ventilaatiota ilmoittautumisen yhteydessä (RECOVERY Trial). Nämä kaksi ainetta otetaan huomioon hoitostandardissa (SOC) COVID-19-potilaiden hoidossa. Lisähoitoja, joilla on suurempi vaikutus ja joita annetaan aikaisemmissa vaiheissa estämään eteneminen vakavaksi COVID-19:ksi, tarvitaan kuitenkin kriittisen.

2.1.1 IND (Investigational New Drug) -agentti(t)

PI on jättänyt Novartikselta ristiviittauskirjeen sisältävän IND-ilmoituksen ja saanut turvallista etenemistä koskevan määrityksen (IND #152065). Ehdotetun aloitusannoksen perustelut perustuvat normaaliin munuaisensiirtoannokseen, jolla on pitkäaikainen profiili. turvallisuudesta tässä väestössä.

2.2 Perustelut

Vakava COVID-19. Alustavat raportit tapauksista, jotka havaittiin helmikuun 12. ja 16. päivän välisenä aikana Yhdysvalloissa (Yhdysvallat), osoittavat COVID-19:n takia sairaalahoitoa 21–31 %, tehohoitoyksiköiden ottamista 5–12 % ja kuolemantapauksia. olla 2-3%. Vakavan COVID-19:n riskiryhmiksi on tunnistettu iäkäs väestö ja ne, joilla on taustalla olevia samanaikaisia ​​​​sairauksia, kuten sydän- ja verisuonisairaus, maksasairaus, keuhkosairaus, munuaissairaus ja diabetes mellitus.

Vakava COVID-19 johtuu säätelemättömästä hyperimmuunitilasta. COVID-19:n vakavat oireet liittyvät hyperimmuunivasteeseen, jota kutsutaan sytokiinimyrskyksi. Yhdessä tutkimuksessa kaikki 41 sairaalaan otetut COVID-19-potilaat osoittivat kohonneita sytokiinien ja kemokiinien plasmapitoisuuksia verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin, jotka sisälsivät IL (interleukiini) -1, -1R, -7, -8, -9, -10. ja perus-FGF2, GCSF, GMCSF, IFN-y, IP10, MCP1, M1P1A, MIP1B, PDGF, TNF-a ja VEGF. Tehoosastolle otetuilla potilailla oli korkeammat IL-2-, IL-7-, IL-10-, GCSF-, IP10-, MCP1-, MIP1A- ja TNF-α-tasot kuin potilailla, jotka eivät tarvinneet tehohoitoon pääsyä. Uudet tiedot ovat osoittaneet, että varhainen nopea SARS-CoV-2-replikaatio aiheuttaa massiivisen epiteelisolujen ja endoteelisolujen kuoleman, joka käynnistää sytokiinimyrskyn ja verisuonivuodon, aiheuttaa pyroptoosia makrofageissa ja lymfosyyteissä ja johtaa T-solujen ja NK-solujen (Natural Killer) ehtymiseen. .

COVID-19:n yhtäläisyydet hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin (HLH) kanssa. HLH on alitunnustettu hyperinflammatorinen oireyhtymä, jolle on tunnusomaista fulminantti ja kuolemaan johtava sytokiinimyrsky ja usean elimen vajaatoiminta. Aikuisilla HLH laukaisee yleisimmin virusinfektiot, ja sitä esiintyy 3,7–4,3 prosentissa sepsistapauksista. Pääpiirteitä ovat hellittämätön kuume, sytopeniat ja hyperferritinemia. Keuhkovaurioita (mukaan lukien ARDS) esiintyy noin 50 %:lla potilaista. Jokainen näistä kliinisistä piirteistä ja hyvin päällekkäinen sytokiiniprofiili näkyy vaikeassa COVID-19-taudissa. Tämä osoittaa, että vakavan COVID-19:n kliininen esitys ja patologiset mekanismit ovat samanlaisia ​​tai ovat HLH:n kaltaisia.

Syklosporiini (CSA) tukahduttaa hyperimmuunitilat. Kalsineuriinin estäjät, kuten CSA, estävät kalsineuriinin fosfataasiaktiivisuutta, mikä johtaa vähentyneeseen IL-2:n tuotantoon ja IL-2-reseptorin ilmentymiseen. Tämä keskeyttää T-solujen aktivoitumisen keskeisen reitin ja vaimentaa T-soluvasteita ja niihin liittyviä sytokiinimyrskyjä. FDA on hyväksynyt CSA:n kolmeen käyttöaiheeseen, mukaan lukien 1) elinten hylkimisreaktion ennaltaehkäisy munuais-, maksa- ja sydänsiirroissa, 2) vaikean aktiivisen nivelreuman hoito ja 3) aikuisten vaikean vastahakoisen plakkipsoriaasin hoito. On tärkeää pohtia, vähentäisikö T-soluvasteiden vaimentaminen CSA:n avulla T-solujen yliaktiivisuuden voimakkuutta COVID-19-taudissa ja antaisiko näille potilaille mahdollisuuden toipua.

CSA COVID-19:lle. Kalsineuriinin estäjän, CSA:n, käyttöä ehdotetaan COVID-19-potilaiden hoitoon. Tämä perustuu: 1) havaintoihin, joiden mukaan COVID-19-tauti liittyy hyperimmuunivasteeseen, joka on hyvin samankaltainen kuin HLH, johon CSA-hoito on tehokasta ja suositeltavaa, 2) COVID-19 liittyy makrofagien aktivoitumiseen, joka on samanlainen kuin makrofagien aktivaatiosyndrooma. (MAS), jota CSA myös suppressoi terapeuttisesti, ja 3) in vitro -tutkimukset, jotka osoittavat, että CSA estää spesifisesti koronavirusten, mukaan lukien SARS-CoV-2, replikaatiota suurella spesifisyydellä.

CSA estää erityisesti koronaviruksen replikaatiota. Koronavirukset ovat RNA-viruksia, joilla on suuret genomit ja jotka pääsevät isäntäsoluihin sitoutumalla sen transmembraaniseen piikkiproteiiniin isäntäkohdesolujen ekspressoimiin angiotensiinia konvertoivan entsyymin 2 (ACE2) reseptoreihin, mikä on sama mekanismi, jota SARS-CoV (eli SARS) käyttää. Syklofiliinit näyttävät olevan ratkaisevassa roolissa monien virusten, mukaan lukien koronavirukset, HIV ja hepatiitti C -virus, replikaatiossa. Vaikka tarkkoja mekanismeja ei vielä tunneta hyvin, in vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että koronaviruksen ei-rakenneproteiini (Nsp) ja nukleokapsidiproteiini sitoutuvat syklofiliiniin, ja syklofiliinin ilmentymisen kaatuminen johtaa koronaviruksen replikaation lähes täydelliseen estymiseen. Nämä tiedot osoittavat, että virusproteiinin sitoutuminen syklofiliiniin on tärkeä askel onnistuneelle koronaviruksen replikaatiolle, ja tämän vuorovaikutuksen estäminen CSA:lla estää viruksen replikaation. Tärkeä tutkimus osoitti, että CSA esti hallitsevasti ihmisen koronavirus 229E:n (HCoV-229E), hiiren hepatiittiviruksen (MHV) ja SARS:n replikaatiota ja että hoito kasvavilla CSA-annoksilla aiheutti annoksesta riippuvan SARS-CoV-replikaation vähenemisen ihmisellä. soluja in vitro vaikuttamatta solujen elinkelpoisuuteen. Sama ryhmä osoitti, että CSA esti MERS-CoV:n replikaatiota vaikuttamatta valetartunnan saaneiden solujen elinkelpoisuuteen. Riippumaton ryhmä osoitti, että SARS-CoV-infektoituneiden ihmissolujen CSA-käsittelyn lisääntyneet pitoisuudet johtivat annoksesta riippuvaiseen viruksen replikaation vähenemiseen ja estivät muiden koronavirusten, mukaan lukien ihmisen CoV-NL63:n, CoV-229E:n ja kissan CoV-serotyyppien replikaatiota. I ja II, sian tarttuva gastroenteriittivirus (TGEV), lintuinfektion bronkiittivirus (IBV) ja kaksi SARS-CoV-isolaattia. Kaiken kaikkiaan ehdotetaan kaksoismekanismia, jossa (1) CSA:n aiheuttama kalsineuriinin esto estää NFAT-P:n fosforylaatiota, mikä estää IL-2:n ja muiden tulehdusta edistävien sytokiinien tuotannon, ja (2) CSA estää koronavirusten virusreplikaatiota, todennäköisesti. kalsineuriinin eston kautta, mikä aiheuttaa viruksen replikaatioon tarvittavien syklofiliinien eston. Viimeksi osoitettiin, että CSA on erittäin spesifinen ja tehokas SARS-CoV-2:n replikaation estämisessä erilaisissa ihmissoluissa syklofiliinin estämisen kautta.

CSA:n turvallisuus COVID-19:ssä. Huhtikuusta 2020 lähtien lisääntynyt näyttö eri potilasryhmiltä on vahvasti ehdottanut, että CSA:ta voidaan käyttää turvallisesti potilailla, joilla on COVID-19. Äskettäin osoitettiin, että potilailla, joilla on "immuunivälitteisiä tulehdussairauksia" (IMID), jotka käyttävät erilaisia ​​CSA:han liittyviä immunosuppressiivisia lääkkeitä, on "merkittävästi vähentynyt SARS-CoV-2-infektion ilmaantuvuus". Sen ei raportoitu olevan merkittävää COVID-19-taudin ilmaantuvuuden tai vaikeusasteen lisääntymistä potilailla, jotka saivat psoriaasin CSA-hoitoa, vaan pikemminkin viittaavat mahdollisesti lievempään sairauteen näillä potilailla. Toinen Madridissa, Espanjassa sijaitseva tutkimus, johon osallistui yli 4000 potilasta, osoitti "yleisen yhteyden syklosporiini A:n käytön ja parempien tulosten välillä" potilailla, joilla on COVID-19-tauti. Espanjan havaintojen mukaisesti Cavagna Italiassa havaitsi, että kalsineuriini-inhibiittorihoitoa saaneille elinsiirtopotilaille kehittyi vain lieviä COVID-19-taudin oireita ja päätteli, että "kalsineuriini-inhibiittoripohjaiset immunosuppressiiviset hoito-ohjelmat vaikuttavat turvallisilta" COVID-19-taudissa, eikä niitä pitäisi saada. lopetetaan. Nämä viimeaikaiset kliiniset tulokset viittaavat siihen, että CSA:n käyttö COVID-19-potilailla on turvallista ja mahdollisesti tehokasta.

2.3 Korrelatiivisten tutkimusten tausta

Tämän protokollan korrelatiiviset tutkimukset sisältyvät toissijaisiin päätepisteisiin, ja ne perustuvat: 1) seerumin tulehdusmarkkereihin, joita käytetään kliinisesti biomarkkereina COVID-19:n vakavuuden seuraamiseen (CRP, d-dimeeri, ferritiini, ANC, absoluuttinen lymfosyyttien määrä, WBC (valkoinen). Verisolut), PLT) ja 2) SARS-CoV-2-viruskuorma kliinisellä PCR-testillä (polymerase Chain Reaction).

6. HOITO- JA/TAI KUVAUSSUUNNITELMA

6.1 Edustajan hallinta

Hoito suoritetaan laitoshoidossa.

Käsivarsi A Hoito-ohjelman kuvaus Aine Neoraalinen, tutkiva, yleinen hyväksyttävä, N = 50 potilasta 2,5 mg/kg PO BID 7 päivää

Käsivarsi B Hoito-ohjelman kuvaus Aine Ei mitään*, N = 25 potilasta 7 päivää

*Huomaa: PI on käynyt perusteellisia keskusteluja sponsorin kanssa, eikä lumekapseleiden luominen ole mahdollista tämän tutkimuksen ajoituksen kannalta.