Ciclosporina para el tratamiento de COVID-19(+)

1. OBJETIVOS

   1.1 Objetivos principales

   1.1.1 Evaluar el efecto de un curso de 7 días de ciclosporina oral Neoral en el resultado clínico utilizando la Escala de resultados clínicos ordinales COVID de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el día 14.

   1.2 Objetivos secundarios

   1.2.1 Establecer la seguridad de Neoral en esta población de pacientes (eventos adversos).

   1.2.2 Determinar el efecto de Neoral en los marcadores inflamatorios séricos (PCR, dímero D, ferritina, ANC (Recuento absoluto de neutrófilos), recuento absoluto de linfocitos, WBC, PLT (diariamente mientras el paciente está hospitalizado e incluye los días 14 y 28 para los que han sido dados de alta).

   1.2.3 Para determinar el efecto de Neoral en la positividad de la PCR de SARS-CoV2 viral desde el inicio (día 0 a -2) antes de recibir Neoral hasta el día 14, y desde el inicio hasta el día 28.

   1.2.4 Determinar el efecto de Neoral en la supervivencia (días 14 y 28).

   1.2.5 Determinar el efecto de Neoral en la mejoría de la enfermedad (vivo y libre de ventilación mecánica invasiva o no invasiva; días 14 y 28).

   1.2.6 Determinar el efecto de Neoral en la proporción de pacientes que requieren ventilación mecánica invasiva.

   1.2.7 Determinar el efecto de Neoral en la incidencia de trombosis venosa profunda.

   1.2.8 Determinar el efecto de Neoral en la proporción de pacientes dados de alta el día 28.

   1.2.9 Determinar el efecto de Neoral en el tiempo hasta el alta hospitalaria.

   1.2.10 Determinar el efecto de Neoral en la resolución de la enfermedad (vivo y dado de alta domiciliaria sin oxígeno; días 14 y 28).

2. FONDO

2.1 Enfermedad(es) del estudio

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2) es un nuevo coronavirus que causa la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Desde la detección inicial del virus, se han confirmado más de 10 millones de casos de COVID-19 en todo el mundo, y el COVID-19 es responsable de más de 505 500 muertes. Estados Unidos ha registrado más de 2,5 millones de casos de COVID-19 y 126 000 muertes por esta enfermedad (hasta el 30 de junio de 2020). El SARS-CoV-2 se transmite de manera eficiente de persona a persona y la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha declarado que la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es una pandemia.

COVID-19 se propaga principalmente a través del tracto respiratorio, por gotitas, secreciones respiratorias y contacto directo. Los datos actuales sugieren un período de incubación de 1 a 14 días, en la mayoría de los casos de 3 a 7 días. El virus es altamente transmisible en humanos y causa problemas graves, especialmente en ancianos y personas con enfermedades crónicas subyacentes. Los pacientes con COVID-19 suelen presentar síntomas específicos similares, como fiebre, malestar general y tos. La mayoría de los adultos o niños infectados con SARS-CoV-2 han presentado síntomas leves similares a los de la gripe, pero algunos pacientes se encuentran en estado crítico y desarrollan rápidamente el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), insuficiencia respiratoria, insuficiencia multiorgánica y muerte. La tasa de letalidad aumenta con la gravedad de la enfermedad y puede llegar hasta el 49% en pacientes críticos.

Desafortunadamente, las terapias específicas y efectivas para el COVID-19 son muy limitadas. La evidencia reciente sugiere que la administración del agente antiviral, Remdesivir, a pacientes hospitalizados con COVID-19 reduce el tiempo de recuperación de 15 a 11 días y disminuye la mortalidad a los 14 días del 11,9 % al 7,1 %. Un análisis preliminar no publicado de un gran ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto para pacientes hospitalizados en el Reino Unido mostró que los pacientes que fueron aleatorizados para recibir dexametasona tuvieron una tasa de mortalidad reducida en comparación con los que recibieron atención estándar. Este beneficio se observó en pacientes con COVID-19 grave y fue mayor en aquellos que requerían ventilación mecánica en el momento de la inscripción (ensayo RECOVERY). Estos 2 agentes se consideran en el estándar de atención (SOC) para el tratamiento de pacientes con COVID-19. Sin embargo, se necesitan de manera crítica terapias adicionales con tamaños de efecto más grandes y que se administren en etapas más tempranas para prevenir la progresión a COVID-19 grave.

2.1.1 Agente(s) IND (nuevo fármaco en investigación)

El PI ha presentado un IND con una carta de referencia cruzada de Novartis y ha recibido una determinación de proceder seguro (IND n.° 152065). La justificación de la dosis inicial propuesta se basa en la dosis estándar para trasplante renal, que tiene un perfil tradicional. de seguridad en esta población.

2.2 Justificación

COVID-19 grave. Los informes iniciales de los casos identificados entre el 12 de febrero y el 16 de marzo en los Estados Unidos (EE. UU.) muestran que las tasas de hospitalización por COVID-19 son del 21 al 31 %, las admisiones a la unidad de cuidados intensivos (UCI) del 5 al 12 % y la mortalidad de ser 2%-3%. Se han identificado grupos de alto riesgo para COVID-19 grave como la población de edad avanzada y aquellos con comorbilidades subyacentes como enfermedad cardiovascular, enfermedad hepática, enfermedad pulmonar, enfermedad renal y diabetes mellitus.

La COVID-19 grave resulta de un estado hiperinmune desregulado. Los síntomas graves de COVID-19 están asociados con una respuesta hiperinmune denominada tormenta de citoquinas. En un estudio, los 41 pacientes con COVID-19 admitidos en el hospital demostraron niveles plasmáticos elevados de citocinas y quimiocinas en comparación con voluntarios sanos que incluían IL (interleucina) -1, -1R, -7, -8, -9, -10 y FGF2, GCSF, GMCSF, IFN-γ, IP10, MCP1, M1P1A, MIP1B, PDGF, TNF-α y VEGF básicos. Los pacientes ingresados ​​en la UCI tenían niveles más altos de IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP10, MCP1, MIP1A y TNF-α que los pacientes que no requirieron ingreso en la UCI. Los datos emergentes han demostrado que la replicación temprana y rápida del SARS-CoV-2 provoca la muerte masiva de células epiteliales y endoteliales que inicia una tormenta de citocinas y fugas vasculares, provoca piroptosis en macrófagos y linfocitos, y da como resultado el agotamiento de las células T y las células NK (asesinas naturales). .

Similitudes de COVID-19 con la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH). La HLH es un síndrome hiperinflamatorio poco reconocido que se caracteriza por una tormenta de citoquinas fulminante y fatal y falla multiorgánica. En adultos, la HLH se desencadena con mayor frecuencia por infecciones virales y ocurre en 3,7% a 4,3% de los casos de sepsis. Las características cardinales incluyen fiebre constante, citopenias e hiperferritinemia. La afectación pulmonar (incluido ARDS) ocurre en ~50% de los pacientes. Cada una de estas características clínicas y un perfil de citocinas muy superpuesto se observan en casos graves de COVID-19. Esto demuestra que la presentación clínica y los mecanismos patológicos de la COVID-19 grave son similares a la HLH.

La ciclosporina (CSA) suprime los estados hiperinmunes. Los inhibidores de la calcineurina, como CSA, suprimen la actividad de la fosfatasa de la calcineurina, lo que provoca una disminución de la producción de IL-2 y de la expresión del receptor de IL-2. Esto interrumpe una vía central de activación de las células T y amortigua las respuestas de las células T y sus tormentas de citoquinas asociadas. CSA está aprobado por la FDA para tres indicaciones que incluyen 1) profilaxis del rechazo de órganos en trasplantes de riñón, hígado y corazón, 2) tratamiento de la artritis reumatoide activa grave y 3) tratamiento de la psoriasis en placas recalcitrante grave en adultos. Es fundamental considerar si la amortiguación de las respuestas de las células T mediante CSA reduciría el vigor de la hiperactividad de las células T en la enfermedad de COVID-19 y brindaría una oportunidad para que estos pacientes se recuperen.

CSA para COVID-19. Se propone el uso del inhibidor de calcineurina, CSA, para el tratamiento de pacientes con COVID-19. Esto se basa en: 1) las observaciones de que la enfermedad COVID-19 está asociada con una respuesta hiperinmune muy similar a la HLH, para la cual el tratamiento con CSA es efectivo y recomendado, 2) COVID-19 está asociado con una activación desregulada de macrófagos similar al síndrome de activación de macrófagos (MAS), que también es suprimido terapéuticamente por CSA, y 3) estudios in vitro que demuestran que CSA inhibe específicamente la replicación de coronavirus, incluido el SARS-CoV-2, con un alto grado de especificidad.

CSA inhibe específicamente la replicación del coronavirus. Los coronavirus son virus de ARN con genomas grandes que ingresan a las células huésped a través de la unión de su proteína de punta transmembrana con los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) expresados ​​por las células objetivo del huésped, que es el mismo mecanismo utilizado por SARS-CoV (es decir, SARS). Las ciclofilinas parecen desempeñar un papel fundamental en la replicación de muchos virus, incluidos los coronavirus, el VIH y el virus de la hepatitis C. Aunque los mecanismos exactos aún no se comprenden bien, los estudios in vitro sugieren que la proteína no estructural (Nsp) y la proteína de la nucleocápside del coronavirus se unen a las ciclofilinas, y la eliminación de la expresión de la ciclofilina da como resultado una inhibición casi completa de la replicación del coronavirus. Estos datos muestran que la unión de proteínas virales a las ciclofilinas es un paso importante para la replicación exitosa del coronavirus, y la inhibición de esta interacción por CSA previene la replicación viral. Un importante estudio demostró que la CSA inhibía predominantemente la replicación del coronavirus humano 229E (HCoV-229E), el virus de la hepatitis de ratón (MHV) y el SARS, y que el tratamiento con dosis crecientes de CSA provocó una disminución dependiente de la dosis en la replicación del SARS-CoV en humanos células in vitro sin afectar la viabilidad celular. El mismo grupo demostró que CSA inhibió la replicación de MERS-CoV sin afectar la viabilidad celular de las células infectadas de forma simulada. Un grupo independiente demostró que el aumento de las concentraciones de tratamiento con CSA de células humanas infectadas con SARS-CoV resultó en una disminución dependiente de la dosis en la replicación viral e inhibió la replicación de otros coronavirus, incluidos los serotipos humanos CoV-NL63, CoV-229E, CoV felino I y II, virus de la gastroenteritis transmisible porcina (TGEV), virus de la bronquitis infecciosa aviar (IBV) y dos aislados de SARS-CoV. En conjunto, se propone un mecanismo dual en el que (1) la inhibición de la calcineurina por CSA inhibe la fosforilación de NFAT-P, evitando así la producción de IL-2 y otras citoquinas proinflamatorias, y (2) CSA inhibe la replicación viral de los coronavirus, probablemente a través del bloqueo de la calcineurina, provocando la inhibición de las ciclofilinas requeridas para la replicación viral. Más recientemente, se demostró que la CSA es altamente específica y eficaz para inhibir la replicación del SARS-CoV-2 en varias células humanas mediante la inhibición de la ciclofilina.

Seguridad de CSA en COVID-19. Desde abril de 2020, la creciente evidencia de varias poblaciones de pacientes ha sugerido fuertemente que la CSA se puede usar de manera segura en pacientes con COVID-19. Recientemente se demostró que los pacientes con "enfermedades inflamatorias mediadas por el sistema inmunitario" (IMID) que toman varios medicamentos inmunosupresores relacionados con la CSA tienen una "incidencia significativamente reducida de infección por SARS-CoV-2". No se informó un aumento significativo en la incidencia o la gravedad de la enfermedad de COVID-19 en pacientes que se sometieron a terapia con CSA para la psoriasis, sino que sugirió una enfermedad potencialmente más leve en estos pacientes. Otro estudio de más de 4000 pacientes en Madrid, España, demostró "una relación universal entre el uso de ciclosporina A y mejores resultados" en pacientes con enfermedad por COVID-19. De acuerdo con los hallazgos de España, Cavagna en Italia observó que los pacientes trasplantados con terapia de inhibidores de calcineurina en curso desarrollaron solo síntomas leves de la enfermedad de COVID-19 y concluyó que "los regímenes inmunosupresores basados ​​en inhibidores de calcineurina parecen seguros" en la enfermedad de COVID-19 y no deberían ser descontinuado. Estos datos de resultados clínicos recientes sugieren que el uso de CSA en pacientes con COVID-19 es seguro y potencialmente efectivo.

2.3 Antecedentes de los estudios correlativos

Los estudios correlativos en este protocolo se incluyen como criterios de valoración secundarios y se basan en: 1) marcadores inflamatorios séricos utilizados clínicamente como biomarcadores para controlar la gravedad de COVID-19 (CRP, dímero D, ferritina, ANC, recuento absoluto de linfocitos, WBC (White Blood Cells), PLT), y 2) carga viral de SARS-CoV-2 mediante una prueba clínica de PCR (reacción en cadena de la polimerasa).

6. PLAN DE TRATAMIENTO Y/O IMÁGENES

6.1 Administración de agentes

El tratamiento se administrará en régimen de hospitalización.

Descripción del régimen del brazo A Agente Neoral, en investigación, genérico aceptable, N=50 pacientes 2,5 mg/kg PO BID 7 días

Brazo B Régimen Descripción Agente Ninguno*, N= 25 Pacientes 7 días

*Nota: El IP ha llevado a cabo discusiones exhaustivas con el patrocinador y la generación de cápsulas de placebo no es factible para el momento de este estudio.