進行性甲状腺がん患者における複数標的キナーゼ阻害剤および抗プログラム死-1抗体

包含基準:

1. 患者はこの研究に自発的に参加し、インフォームド コンセントに署名しました。
2. 年齢: 18 歳以上、男性または女性。

3. 進行した甲状腺がん患者は、手術やマイクロ波焼灼などの局所治療では治療できず、組織病理学または細胞診によって次の 3 種類の甲状腺がんのいずれかであることが確認されています。

   1. 甲状腺乳頭癌（濾胞性亜型および低分化性亜型を含む）および甲状腺濾胞性癌（ヒュルトレ細胞亜型などを含む）を含む局所進行性または転移性分化型甲状腺癌。
   2. 局所進行性または転移性甲状腺髄様がん。
   3. 甲状腺未分化がん。

4. 分化型甲状腺がん患者は、放射性ヨウ素不応性の定義を満たす必要があるか、131I 治療に適していません。 放射性ヨウ素耐火物の定義は次のとおりです（次のいずれかの条件を満たす）。

   1. 少なくとも 1 つの測定可能な病変は、放射性ヨウ素治療中にヨウ素の取り込みを完全に失います。
   2. 病変にはヨウ素受容能力がありますが、少なくとも 1 つの測定可能な病変は、ヨウ素治療後 12 か月以内に進行性疾患を達成する可能性があります 131。
   3. -総線量が22.2 GBq（600 mCi以上）の放射性ヨウ素療法を受けており、最終的な放射性ヨウ素療法は登録前6か月以内でした。
5. 対象が分化型甲状腺がんの患者である場合、TSHレベルはスクリーニング期間から阻害レベル（<0.5マイクロユニット/ L）でなければなりません。
6. 少なくとも 1 つの測定可能な病変 (RECIST v1.1 によると、スパイラル CT でスキャンされた測定可能な病変の長径は 10 mm 以上、または腫れたリンパ節の短径は 15 mm 以上である必要があります。RECIST vl.1 基準によると、以前は局所治療で治療された病変は、明確な経過後に標的病変として使用できます）。
7. パフォーマンスステータス: 0~2;
8. -推定生存期間は12週間以上です。

9. -主要な臓器機能は正常であり、次の要件を満たしています（研究治療の開始前7日以内）：

   1. 血液定期検査（スクリーニング前14日以内の輸血なし、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）なし、投薬なし）：1）ヘモグロビン（HB）≧90g / L;2）好中球数（ANC）≧1.5× 109 / L;3) 血小板 (PLT) ≥ 80 × 109 / L;
   2. 血液生化学検査は、次の基準に従います（スクリーニングの14日前にアルブミンは送達されません）：1）血清総ビリルビン（BIL）が正常上限（ULN）の1.5倍以下。 2) アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST]) < 2.5 × ULN;肝転移の場合、ALT および AST ≤ 5 × ULN;3) 血清クレアチニン (Cr) ≤ 1 × ULN または内因性クレアチニンクリアランス > 50ml/分 (Cockcroft-Gault 式);
   3. -国際正規化比（INR）≤2.3またはプロトロンビン時間（PT）が正常対照の範囲を超える≤6秒;
   4. -尿タンパク質<2+（尿タンパク質≥2+の場合、24時間尿タンパク質を定量化できる場合、24時間尿タンパク質定量<1.0gを含めることができます）;
10. 妊娠可能年齢の女性は、登録前の7日以内に妊娠検査（血清または尿）が陰性でなければならず、観察期間中および最後の治験薬投与後8週間以内に適切な方法を自発的に使用する必要があります。男性の場合、不妊手術を実施するか、観察期間中および治験薬の最終投与後8週間以内に適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
11. 患者は、登録時およびグループ外で自発的に腫瘍生検を受けます。
12. 良好なコンプライアンスが期待され、プログラムの要件に従って有効性と副作用のためにフォローアップ訪問を受け入れることができる患者。

除外基準:

1. 5年以内または同時に他の活動性の悪性腫瘍がある。 皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、表在性膀胱癌、上皮内前立腺癌、上皮内子宮頸癌、上皮内乳癌などの治癒した局所腫瘍を登録することができます。
2. 他の抗腫瘍治療（化学療法、放射線療法などを含むがこれらに限定されない）は、治験薬の最初の使用前の28日以内に使用されました。 甲状腺刺激ホルモン（TSH）阻害療法を除く。
3. -以前に免疫学的チェックポイント阻害剤（ニボルマブ、ペンブロリズマブ、トリパリマブ、シンチリマブなどを含むがこれらに限定されない）で治療された患者。

4. 次のような、十分に制御されていない心臓の臨床症状または疾患があります。

   1. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) の基準によると、レベル II 以上の心機能障害または心エコー検査: 左心室駆出率 < 50%;
   2. 不安定狭心症;
   3. 治療開始前1年以内に心筋梗塞が発生した。
   4. -治療または介入を必要とする臨床的に重要な上室性または心室性不整脈;
   5. 修正QT間隔(QTc) > 450ms (男性); QTc＞470ms（女性）（フリデリシア式によるQTc間隔の算出；QTc異常の場合は2分間隔で3回検出可能で平均値をとる）；
5. 降圧薬で正常範囲まで下げることができない高血圧患者（収縮期血圧≧140mmHgまたは拡張期血圧≧90mmHg）（2回以上の測定に基づく血圧の平均値）、上記のパラメータを達成するために降圧治療を使用できる;以前に高血圧性クリーゼまたは高血圧性脳症があった;
6. 経口薬の吸収に影響を与えるさまざまな要因 (飲み込めない、吐き気と嘔吐、慢性的な下痢、腸閉塞など)。
7. -以下を含む、消化管出血のリスクがある患者は登録できない場合があります。（1）活動的な消化性潰瘍病変、および便潜血（++）。 (2)3ヶ月以内に下血、吐血の既往がある者。
8. 凝固機能異常（INR＞1.5×ULN、活性化） 部分トロンボプラスチン時間>1.5×ULN)、 出血傾向がある;
9. スクリーニング前の 2 か月以内に明らかな喀血がある、または喀血量が 1 日あたり小さじ半分 (2.5ml) 以上である。
10. 画像検査では、腫瘍が重要な血管に浸潤している、または患者の腫瘍が治療中に重要な血管に浸潤して致命的な出血を引き起こす可能性が高いことが示されています。
11. 治療開始前6ヶ月以内に脳血管障害（一過性脳虚血発作、脳出血、脳梗塞を含む）、肺塞栓症などの血栓症または塞栓症が発生している。
12. -現在、間質性肺炎または間質性肺疾患、またはホルモン療法を必要とする間質性肺炎または間質性肺疾患の病歴、または免疫関連の肺毒性の評価と管理を妨げる可能性のある他の肺線維症に関連している、組織化肺炎（例、閉塞性細気管支炎） ）、塵肺症、薬物関連肺炎、特発性肺炎、またはスクリーニング中の胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンでの活動性肺炎または重度の肺機能障害の証拠。
13. -再発する可能性のある自己免疫疾患または活動性自己免疫疾患の病歴がある（自己免疫性肝炎、間質性肺炎、ブドウ膜炎、腸炎、下垂体炎症、血管炎、腎炎を含むがこれらに限定されない）;白斑、乾癬、脱毛症などの全身治療を必要としない皮膚疾患のある患者、インスリンを使用して 1 型糖尿病をコントロールしている患者、小児期に喘息が完全になくなり、成人してから介入する必要のない患者含まれています。医療介入のために気管支拡張薬を必要とする喘息患者は含めることはできません。
14. -研究治療の開始前14日以内に、免疫抑制剤または免疫抑制のための全身ホルモン療法を使用します（プレドニゾンまたは他の治療用ホルモンの1日あたりの投与量> 10 mg）。
15. リファンピシン (およびその類似体) およびハイパーフォリン perforatum を含む強力な CYP3A4/CYP2C19 誘導剤または強力な CYP3A4/CYP2C19 阻害剤を、試験治療の開始前 14 日以内に使用します。
16. -モノクローナル抗体、抗血管新生標的薬の重度のアレルギー歴がある;
17. スクリーニング中の管理されていない感染;
18. 妊娠中または授乳中の女性;
19. 患者は、登録時およびグループ外で腫瘍の生検を受けることを拒否しました。
20. -医師によって評価された他の患者は、含めるのに不適当です。