Inhibidor de la cinasa diana múltiple y anticuerpo contra la muerte programada 1 en pacientes con cáncer de tiroides avanzado

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes se ofrecieron como voluntarios para participar en este estudio y firmaron el consentimiento informado;
2. Edad: ≥ 18 años, hombre o mujer;

3. Los pacientes con cáncer de tiroides avanzado no pueden recibir tratamiento local, como cirugía o ablación con microondas, y se confirma mediante histopatología o citología que se trata de uno de los siguientes tres tipos de cáncer de tiroides:

   1. Cáncer de tiroides diferenciado metastásico o avanzado local, incluido el carcinoma de tiroides papilar (incluidos los subtipos foliculares y los subtipos poco diferenciados) y el carcinoma folicular de tiroides (incluidos los subtipos de células de Hürthle, etc.).
   2. Carcinoma medular de tiroides localmente avanzado o metastásico.
   3. Cáncer de tiroides anaplásico.

4. Los pacientes con cáncer de tiroides diferenciados deben cumplir la definición de refractarios al yodo radiactivo o no son aptos para el tratamiento con 131I. La definición de refractario de yodo radiactivo es la siguiente (cumplir una de las siguientes condiciones):

   1. Al menos una lesión medible pierde por completo la captación de yodo durante la terapia con yodo radiactivo;
   2. Aunque la lesión tiene la capacidad de recibir yodo, al menos una lesión medible aún puede lograr una enfermedad progresiva dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento con yodo131.
   3. ha recibido una dosis total de terapia con yodo radiactivo ≥ 22,2 GBq (≥ 600 mCi), y la terapia final con yodo radiactivo fue dentro de los seis meses anteriores a la inscripción;
5. Si el sujeto es un paciente con cáncer de tiroides diferenciado, el nivel de TSH debe estar en el nivel de inhibición (<0,5 microunidades/L) del período de selección.
6. Al menos una lesión medible (según RECIST v1.1, el diámetro largo de la lesión medible escaneada por TC espiral debe ser ≥ 10 mm o el diámetro corto del ganglio linfático inflamado debe ser ≥ 15 mm; según los estándares RECIST vl.1, una lesión previamente la lesión tratada con tratamiento local puede usarse como lesiones diana después de un claro progreso);
7. Estado de rendimiento: 0~2;
8. Tiempo de supervivencia estimado ≥ 12 semanas;

9. El funcionamiento de los órganos principales es normal y cumple con los siguientes requisitos (dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio):

   1. Examen de sangre de rutina (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días anteriores a la selección, sin factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), sin corrección de medicamentos): 1) Hemoglobina (HB) ≥ 90 g / L; 2) Recuento de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;3) plaquetas (PLT) ≥ 80 × 109/L;
   2. Las pruebas bioquímicas de sangre están sujetas a los siguientes criterios (no se administra albúmina 14 días antes de la selección): 1) Bilirrubina sérica total (BIL) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN); 2) alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST]) < 2,5 × ULN; si metástasis hepática, ALT y AST ≤ 5 × ULN; 3) creatinina sérica (Cr) ≤ 1 × ULN o aclaramiento de creatinina endógena > 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault);
   3. Relación internacional normalizada (INR) ≤ 2,3 o el tiempo de protrombina (PT) excede el rango de los controles normales ≤ 6 segundos;
   4. Proteína en orina <2+ (si la proteína en orina ≥ 2+, se puede cuantificar la proteína en orina de 24 horas, se puede incluir la cuantificación de proteína en orina de 24 horas <1,0 g);
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina) dentro de los 7 días anteriores a la inscripción y ser voluntarias para usar los métodos apropiados durante el período de observación y dentro de las 8 semanas posteriores a la última administración del fármaco del estudio; para los hombres, se debe realizar una cirugía de esterilización o aceptar usar métodos anticonceptivos apropiados durante el período de observación y dentro de las 8 semanas posteriores a la última administración del fármaco del estudio;
11. Los pacientes se someten voluntariamente a una biopsia del tumor en el momento de la inscripción y fuera del grupo.
12. Paciente que se espera tenga un buen cumplimiento y pueda aceptar la visita de seguimiento para la eficacia y las reacciones adversas de acuerdo con los requisitos del programa.

Criterio de exclusión:

1. Tener otras neoplasias malignas activas dentro de los 5 años o al mismo tiempo. Los tumores localizados que se han curado, como el carcinoma cutáneo de células basales, el carcinoma cutáneo de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial, el carcinoma de próstata in situ, el carcinoma de cuello uterino in situ y el carcinoma de mama in situ, pueden inscribirse.
2. Se usaron otros tratamientos antitumorales (incluidos, entre otros, quimioterapia, radioterapia, etc.) dentro de los 28 días anteriores al primer uso del fármaco del estudio. Excepto para la terapia de inhibición de la hormona estimulante de la tiroides (TSH).
3. Pacientes que hayan sido tratados previamente con inhibidores de puntos de control inmunológicos (incluidos, entre otros, Nivolumab, Pembrolizumab, Toripalimab, Sintilimab, etc.).

4. Hay síntomas clínicos o enfermedades del corazón que no se controlan bien, como:

   1. Según el estándar de la New York Heart Association (NYHA), disfunción cardíaca o ecocardiografía de nivel II o superior: fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50%;
   2. angina inestable;
   3. El infarto de miocardio ocurrió dentro de 1 año antes del inicio del tratamiento;
   4. Arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiere tratamiento o intervención;
   5. intervalo QT corregido (QTc) > 450ms (masculino); QTc > 470ms (femenino) (Cálculo del intervalo QTc con fórmula de Fridericia; si el QTc es anormal, se puede detectar tres veces con un intervalo de 2 minutos, y se toma el valor promedio);
5. Pacientes con presión arterial alta que no pueden reducirse al rango normal con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg) (promedio de PA basado en ≥2 mediciones), lo que permite el uso de tratamiento antihipertensivo para lograr los parámetros anteriores ; ha habido crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva previamente;
6. Una variedad de factores que afectan la absorción de medicamentos orales (como incapacidad para tragar, náuseas y vómitos, diarrea crónica y obstrucción intestinal);
7. No se pueden inscribir pacientes con riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidos los siguientes: (1) lesiones de úlcera digestiva activa y sangre oculta en heces (++); (2) aquellos con antecedentes de melena y hematemesis dentro de los 3 meses;
8. Función de coagulación anormal (INR>1.5×LSN, activado tiempo de tromboplastina parcial >1,5×ULN), con tendencia al sangrado;
9. Hay hemoptisis evidente dentro de los 2 meses anteriores a la selección, o el volumen de hemoptisis no es inferior a media cucharadita (2,5 ml) por día;
10. Los estudios de imágenes han demostrado que el tumor ha invadido vasos sanguíneos importantes o que el tumor del paciente tiene una alta probabilidad de invadir vasos sanguíneos importantes durante el tratamiento y causar un sangrado fatal;
11. Trombosis o eventos embólicos ocurridos dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento, tales como accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), embolismo pulmonar, etc.
12. Actualmente asociado con neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial, o antecedentes de neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial que requiere terapia hormonal, u otra fibrosis pulmonar que puede interferir con la evaluación y el manejo de la toxicidad pulmonar relacionada con el sistema inmunitario, Neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante ), neumoconiosis, neumonía asociada a medicamentos, neumonía idiopática o evidencia de neumonía activa o deterioro grave de la función pulmonar en una tomografía computarizada (TC) de tórax durante la selección, pero se permite la neumonitis por radiación en el campo de radiación: tuberculosis activa;
13. Hay una enfermedad autoinmune o antecedentes de una enfermedad autoinmune activa que puede reaparecer (incluidas, entre otras, hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, inflamación de la hipófisis, vasculitis, nefritis); Los pacientes que tienen enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico como vitíligo, psoriasis, pérdida de cabello, pacientes que tienen diabetes tipo 1 controlada mediante el uso de insulina y pacientes que han aliviado completamente el asma en la infancia y no necesitan intervención después de ser adultos pueden ser incluido; No se pueden incluir pacientes asmáticos que necesiten broncodilatadores para intervención médica;
14. Usar agentes inmunosupresores o terapia hormonal sistémica para la inmunosupresión dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio (dosis > 10 mg/día de prednisona u otras hormonas terapéuticas);
15. Utilizar inductores potentes de CYP3A4/CYP2C19, incluidos rifampicina (y sus análogos) e hiperforina perforatum o inhibidores potentes de CYP3A4/CYP2C19 en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
16. Tener antecedentes alérgicos graves a cualquier anticuerpo monoclonal, fármaco dirigido antiangiogénico;
17. Infecciones no controladas durante la detección;
18. Mujeres embarazadas o lactantes;
19. Los pacientes se negaron a someterse a una biopsia del tumor en el momento de la inscripción y fuera del grupo.
20. Otros pacientes evaluados por el médico como no aptos para la inclusión.