Inibidor de quinase de alvo múltiplo e anticorpo anti-morte programada-1 em pacientes com câncer de tireoide avançado

Critério de inclusão:

1. Os pacientes se voluntariaram para participar deste estudo e assinaram o consentimento informado;
2. Idade: ≥ 18 anos, masculino ou feminino;

3. Pacientes com câncer de tireoide avançado não podem ser tratados por tratamento local, como cirurgia ou ablação por micro-ondas, e são confirmados por histopatologia ou citologia como sendo um dos três tipos de câncer de tireoide a seguir:

   1. Câncer de tireoide local avançado ou metastático diferenciado, incluindo carcinoma papilífero de tireoide (incluindo subtipos foliculares e subtipos pouco diferenciados) e carcinoma folicular de tireoide (incluindo subtipos de células de Hürthle, etc.).
   2. Carcinoma medular de tireoide local avançado ou metastático.
   3. Carcinoma anaplásico de tireoide.

4. Pacientes com câncer diferenciado de tireoide precisam atender à definição de refratário ao radioiodo ou não são adequados para o tratamento com 131I. A definição de refratário de iodo radioativo é a seguinte (atende a uma das seguintes condições):

   1. Pelo menos uma lesão mensurável perde completamente a captação de iodo durante a terapia com radioiodo;
   2. Embora a lesão tenha capacidade de receber iodo, pelo menos uma lesão mensurável ainda pode atingir a doença progressiva dentro de 12 meses após o tratamento com iodo131.
   3. recebeu uma dose total de terapia com iodo radioativo ≥ 22,2 GBq (≥ 600 mCi) e a terapia final com iodo radioativo ocorreu seis meses antes da inscrição;
5. Se o sujeito for um paciente com câncer de tireoide diferenciado, o nível de TSH deve estar no nível de inibição (<0,5 microunidade/L) do período de triagem.
6. Pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com RECIST v1.1, o diâmetro longo da lesão mensurável escaneada por TC espiral deve ser ≥ 10 mm ou o diâmetro curto do linfonodo inchado deve ser ≥ 15 mm; de acordo com os padrões RECIST vl.1, um lesão tratada com tratamento local pode ser usada como lesões-alvo após progresso claro);
7. Status de Desempenho: 0~2;
8. Tempo de sobrevida estimado ≥ 12 semanas;

9. A função dos principais órgãos é normal e atende aos seguintes requisitos (dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo):

   1. Exame de sangue de rotina (sem transfusão de sangue dentro de 14 dias antes da triagem, sem fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF), sem medicação corrigida):1) Hemoglobina (HB)≥ 90g / L;2) Contagem de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;3) plaquetas (PLT) ≥ 80 × 109/L;
   2. Os testes bioquímicos de sangue estão sujeitos aos seguintes critérios (nenhuma albumina é entregue 14 dias antes da triagem):1) Bilirrubina total sérica (BIL) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN); 2) alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST]) < 2,5 × LSN; se metástase hepática, ALT e AST ≤ 5 × LSN;3) Creatinina sérica (Cr) ≤ 1 × LSN ou depuração de creatinina endógena > 50ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault);
   3. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 2,3 ou tempo de protrombina (PT) excede a faixa de controles normais ≤ 6 segundos;
   4. Proteína na urina <2+ (se a proteína na urina ≥ 2+, a proteína na urina de 24 horas pode ser quantificada, a quantificação da proteína na urina de 24 horas <1,0g pode ser incluída);
10. As mulheres em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) dentro de 7 dias antes da inscrição e voluntárias para usar métodos apropriados durante o período de observação e dentro de 8 semanas após a última administração do medicamento do estudo; para homens, cirurgia de esterilização deve ser realizada ou concordar em usar métodos contraceptivos apropriados durante o período de observação e dentro de 8 semanas após a última administração do medicamento do estudo;
11. Os pacientes são submetidos voluntariamente à biópsia do tumor no momento da inscrição e fora do grupo.
12. Paciente que se espera ter boa adesão e pode aceitar a visita de acompanhamento para eficácia e reações adversas de acordo com os requisitos do programa.

Critério de exclusão:

1. Ter outras neoplasias ativas dentro de 5 anos ou ao mesmo tempo. Tumores localizados que foram curados, como carcinoma basocelular cutâneo, carcinoma espinocelular cutâneo, câncer superficial de bexiga, carcinoma in situ de próstata, carcinoma in situ cervical e carcinoma in situ de mama podem ser inscritos.
2. Outros tratamentos antitumorais (incluindo, entre outros, quimioterapia, radioterapia, etc.) foram usados ​​28 dias antes do primeiro uso do medicamento do estudo. Exceto para terapia de inibição do hormônio estimulante da tireoide (TSH).
3. Pacientes que foram previamente tratados com inibidores do checkpoint imunológico (incluindo, entre outros, Nivolumab, Pembrolizumab, Toripalimab, Sintilimab, etc.).

4. Existem sintomas clínicos ou doenças do coração que não estão bem controladas, tais como:

   1. De acordo com o padrão da New York Heart Association (NYHA), disfunção cardíaca nível II ou superior ou ecocardiografia: fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50%;
   2. angina instável;
   3. O infarto do miocárdio ocorreu dentro de 1 ano antes do início do tratamento;
   4. Arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa que requer tratamento ou intervenção;
   5. intervalo QT corrigido (QTc) > 450ms (masculino); QTc > 470ms (feminino) (Cálculo do intervalo QTc com a fórmula de Fridericia; se o QTc estiver anormal, pode ser detectado três vezes em um intervalo de 2 minutos, e o valor médio é obtido);
5. Pacientes com hipertensão arterial que não podem ser reduzidos à faixa normal por medicação anti-hipertensiva (pressão arterial sistólica ≥140mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90mmHg) (média da PA baseada em ≥2 medições), permitindo o uso de tratamento anti-hipertensivo para atingir os parâmetros acima ; já houve crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva anteriormente;
6. Uma variedade de fatores que afetam a absorção de medicamentos orais (como incapacidade de engolir, náuseas e vômitos, diarreia crônica e obstrução intestinal);
7. Pacientes com risco de sangramento gastrointestinal não podem ser incluídos, incluindo os seguintes: (1) lesões ativas de úlcera digestiva e sangue oculto nas fezes (++); (2) aqueles com história de melena e hematêmese em 3 meses;
8. Função de coagulação anormal (INR>1,5 × LSN, ativado tempo de tromboplastina parcial > 1,5 × LSN), com tendência ao sangramento;
9. Há hemoptise óbvia dentro de 2 meses antes da triagem, ou o volume da hemoptise não é inferior a meia colher de chá (2,5 ml) por dia;
10. Estudos de imagem mostraram que o tumor invadiu vasos sanguíneos importantes ou que o tumor do paciente tem alta probabilidade de invadir vasos sanguíneos importantes durante o tratamento e causar sangramento fatal;
11. Trombose ou eventos embólicos ocorreram dentro de 6 meses antes do início do tratamento, como acidentes vasculares cerebrais (incluindo ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral, infarto cerebral), embolia pulmonar, etc.
12. Atualmente associado a pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial, ou história de pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial que requer terapia hormonal, ou outra fibrose pulmonar que possa interferir na avaliação e tratamento de toxicidade pulmonar relacionada ao sistema imunológico, pneumonia organizada (por exemplo, bronquiolite obliterante ), pneumoconiose, pneumonia associada a medicamentos, pneumonia idiopática ou evidência de pneumonia ativa ou função pulmonar gravemente prejudicada em uma tomografia computadorizada (TC) de tórax durante a triagem, mas a pneumonia por radiação é permitida no campo de radiação: tuberculose ativa;
13. Há doença autoimune ou história de doença autoimune ativa que pode recorrer (incluindo, entre outros: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, inflamação da hipófise, vasculite, nefrite); pacientes com doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico, como vitiligo, psoríase, queda de cabelo, pacientes com diabetes tipo 1 controlado com insulina e pacientes que aliviaram completamente a asma na infância e não precisam de intervenção depois de adultos podem ser incluído; Pacientes asmáticos que necessitam de broncodilatadores para intervenção médica não podem ser incluídos;
14. Usar agentes imunossupressores ou terapia hormonal sistêmica para imunossupressão dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo (dose > 10 mg/dia de prednisona ou outros hormônios terapêuticos);
15. Usar indutores fortes de CYP3A4/CYP2C19, incluindo rifampicina (e seus análogos) e hiperforina perforatum ou inibidores fortes de CYP3A4/CYP2C19 dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo;
16. Ter um histórico alérgico grave de qualquer anticorpo monoclonal, droga anti-angiogênica direcionada;
17. Infecções descontroladas durante a triagem;
18. Mulheres grávidas ou lactantes;
19. Os pacientes se recusaram a fazer uma biópsia do tumor no momento da inscrição e fora do grupo.
20. Outros pacientes avaliados pelo médico como impróprios para inclusão.