Inhibitor vícenásobné cílové kinázy a protilátka proti programované smrti-1 u pacientů s pokročilou rakovinou štítné žlázy

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti se dobrovolně zúčastnili této studie a podepsali informovaný souhlas;
2. Věk: ≥ 18 let, muž nebo žena;

3. Pacienti s pokročilým karcinomem štítné žlázy nemohli být léčeni lokální léčbou, jako je chirurgický zákrok nebo mikrovlnná ablace, a histopatologií nebo cytologií je potvrzeno, že jde o jeden z následujících tří typů rakoviny štítné žlázy:

   1. Lokálně pokročilý nebo metastatický diferencovaný karcinom štítné žlázy, včetně papilárního karcinomu štítné žlázy (včetně folikulárních subtypů a málo diferencovaných subtypů) a folikulárního karcinomu štítné žlázy (včetně subtypů Hürthleových buněk atd.).
   2. Lokální pokročilý nebo metastatický medulární karcinom štítné žlázy.
   3. Anaplastická rakovina štítné žlázy.

4. Pacienti s diferencovaným karcinomem štítné žlázy musí splňovat definici refrakterní na radiojód nebo nejsou vhodní pro léčbu 131I. Definice žáruvzdorného materiálu pro radioaktivní jód je následující (splňujte jednu z následujících podmínek):

   1. Alespoň jedna měřitelná léze během terapie radiojódem zcela ztrácí příjem jódu;
   2. Přestože léze má schopnost přijímat jód, alespoň jedna měřitelná léze může stále dosáhnout progresivního onemocnění během 12 měsíců po léčbě jódem131.
   3. dostal celkovou dávku terapie radioaktivním jódem ≥ 22,2 GBq (≥ 600 mCi) a konečná terapie radioaktivním jódem byla do šesti měsíců před zařazením;
5. Pokud je subjektem pacient s diferencovaným karcinomem štítné žlázy, hladina TSH by měla být na úrovni inhibice (<0,5 mikrojednotek/l) z období screeningu.
6. Alespoň jedna měřitelná léze (podle RECIST v1.1 by dlouhý průměr měřitelné léze naskenovaný spirálním CT měl být ≥ 10 mm nebo krátký průměr zduřelé lymfatické uzliny by měl být ≥ 15 mm; podle standardů RECIST vl.1 dříve léčená léze s lokální léčbou může být použita jako cílové léze po jasné progresi);
7. Stav výkonu: 0~2;
8. Odhadovaná doba přežití ≥ 12 týdnů;

9. Funkce hlavních orgánů jsou normální a splňují následující požadavky (do 7 dnů před zahájením studijní léčby):

   1. Rutinní krevní vyšetření (bez krevní transfuze během 14 dnů před screeningem, bez faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), bez korekce léků):1) Hemoglobin (HB)≥ 90 g / L;2) Počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;3) krevní destičky (PLT) ≥ 80 × 109/l;
   2. Krevní biochemické testy podléhají následujícím kritériím (14 dní před screeningem není dodáván žádný albumin): 1) Celkový bilirubin v séru (BIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN); 2) alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST]) < 2,5 × ULN; pokud jaterní metastázy, ALT a AST ≤ 5 × ULN;3) Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1 × ULN nebo clearance endogenního kreatininu > 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec);
   3. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2,3 nebo protrombinový čas (PT) přesahuje rozsah normálních kontrol ≤ 6 sekund;
   4. Protein v moči <2+ (pokud je protein v moči ≥ 2+, lze kvantifikovat 24hodinový protein v moči, lze zahrnout 24hodinovou kvantifikaci proteinu v moči <1,0 g);
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test (sérum nebo moč) do 7 dnů před zařazením a dobrovolně používat vhodné metody během období pozorování a do 8 týdnů po posledním podání studovaného léku; u mužů by měla být provedena sterilizační operace nebo souhlasit s použitím vhodných metod antikoncepce během období pozorování a do 8 týdnů po posledním podání studovaného léku;
11. Pacienti dobrovolně podstupují biopsii nádoru v době zařazení i mimo skupinu.
12. Pacient, u kterého se očekává dobrá compliance a může přijmout následnou návštěvu pro účinnost a nežádoucí účinky podle požadavků programu.

Kritéria vyloučení:

1. Mít další aktivní malignity do 5 let nebo ve stejnou dobu. Mohou být zařazeny lokalizované nádory, které byly vyléčeny, jako je kožní bazocelulární karcinom, kožní spinocelulární karcinom, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prostaty in situ, karcinom děložního hrdla in situ a karcinom prsu in situ.
2. Jiné protinádorové léčby (včetně, ale bez omezení, chemoterapie, radioterapie atd.) byly použity během 28 dnů před prvním použitím studovaného léku. S výjimkou inhibiční terapie hormonem stimulujícím štítnou žlázu (TSH).
3. Pacienti, kteří byli dříve léčeni imunologickými inhibitory kontrolních bodů (včetně, ale bez omezení na ně, Nivolumab, Pembrolizumab, Toripalimab, Sintilimab atd.).

4. Existují klinické příznaky nebo onemocnění srdce, které nejsou dobře kontrolovány, jako například:

   1. Podle standardu New York Heart Association (NYHA) srdeční dysfunkce nebo echokardiografie úrovně II nebo vyšší: ejekční frakce levé komory <50 %;
   2. nestabilní angina pectoris;
   3. K infarktu myokardu došlo do 1 roku před zahájením léčby;
   4. Klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie, která vyžaduje léčbu nebo intervenci;
   5. korigovaný QT interval (QTc) > 450 ms (muž); QTc > 470 ms (žena) (Výpočet intervalu QTc pomocí vzorce Fridericia; pokud je QTc abnormální, může být detekováno třikrát v intervalu 2 minut a je vzata průměrná hodnota);
5. Pacienti s vysokým krevním tlakem, které nelze snížit na normální rozmezí antihypertenzní medikací (systolický krevní tlak ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg) (průměr TK na základě ≥2 měření), umožňující použití antihypertenzní léčby k dosažení výše uvedených parametrů ; dříve se vyskytla hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie;
6. Různé faktory, které ovlivňují absorpci perorálních léků (jako je neschopnost polykat, nevolnost a zvracení, chronický průjem a střevní obstrukce);
7. Pacienti s rizikem gastrointestinálního krvácení nemusí být zařazeni, včetně následujících: (1) aktivní léze trávicích vředů a skrytá krev ve stolici (++); (2) osoby s anamnézou melény a hematemeze do 3 měsíců;
8. Abnormální koagulační funkce (INR>1,5×ULN,aktivováno parciální tromboplastinový čas > 1,5×ULN), se sklonem ke krvácení;
9. Během 2 měsíců před screeningem je zjevná hemoptýza nebo objem hemoptýzy není menší než polovina čajové lžičky (2,5 ml) denně;
10. Zobrazovací studie ukázaly, že nádor pronikl do důležitých krevních cév nebo že nádor pacienta má vysokou pravděpodobnost, že během léčby napadne důležité krevní cévy a způsobí smrtelné krvácení;
11. Trombóza nebo embolické příhody se objevily během 6 měsíců před zahájením léčby, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně tranzitorní ischemické ataky, mozkové krvácení, mozkový infarkt), plicní embolie atd.
12. V současné době spojené s intersticiální pneumonií nebo intersticiální plicní nemocí nebo anamnézou intersticiální pneumonie nebo intersticiální plicní choroby vyžadující hormonální léčbu nebo jinou plicní fibrózou, která může interferovat s hodnocením a léčbou imunitně podmíněné plicní toxicity, organizovaná pneumonie (např. bronchiolitis obliterans ), pneumokonióza, pneumonie související s lékem, idiopatická pneumonie nebo důkaz aktivní pneumonie nebo závažného poškození plicních funkcí na skenování pomocí počítačové tomografie (CT) hrudníku během screeningu, ale radiační pneumonitida je povolena v oblasti záření: aktivní tuberkulóza;
13. Existuje autoimunitní onemocnění nebo aktivní autoimunitní onemocnění v anamnéze, které se může opakovat (včetně, aniž by byl výčet omezující: autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonie, uveitidy, enteritidy, zánětu hypofýzy, vaskulitidy, nefritidy); mohou být pacienti, kteří mají kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu, jako je vitiligo, lupénka, vypadávání vlasů, pacienti, kteří mají diabetes 1. typu pod kontrolou pomocí inzulínu, a pacienti, kterým se astma v dětství zcela zmírnilo a v dospělosti nepotřebují žádnou intervenci. zahrnuta; Astmatičtí pacienti potřebují bronchodilatanci pro lékařskou intervenci nelze zahrnout;
14. Použijte imunosupresiva nebo systémovou hormonální terapii k imunosupresi během 14 dnů před zahájením studijní léčby (dávka > 10 mg/den prednisonu nebo jiných terapeutických hormonů);
15. Použijte silné induktory CYP3A4/CYP2C19 včetně rifampicinu (a jeho analogů) a hyperforin perforatum nebo silné inhibitory CYP3A4/CYP2C19 během 14 dnů před zahájením studijní léčby;
16. mít závažnou alergickou anamnézu jakékoli monoklonální protilátky, antiangiogenního cíleného léku;
17. Nekontrolované infekce během screeningu;
18. Těhotné nebo kojící ženy;
19. Pacienti odmítli podstoupit biopsii nádoru v době zařazení i mimo skupinu.
20. Ostatní pacienti, které lékař vyhodnotil jako nezpůsobilé k zařazení.