Множественный ингибитор киназы-мишени и антитело против запрограммированной смерти-1 у пациентов с распространенным раком щитовидной железы

Критерии включения:

1. Пациенты вызвались участвовать в этом исследовании и подписали информированное согласие;
2. Возраст: ≥ 18 лет, мужчина или женщина;

3. Пациентов с запущенным раком щитовидной железы нельзя лечить с помощью местного лечения, такого как хирургическое вмешательство или микроволновая абляция, и гистопатология или цитология подтверждают, что они являются одним из следующих трех типов рака щитовидной железы:

   1. Местнораспространенный или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, включая папиллярную карциному щитовидной железы (включая фолликулярные подтипы и низкодифференцированные подтипы) и фолликулярную карциному щитовидной железы (включая подтипы клеток Гюртле и др.).
   2. Местно-распространенный или метастатический медуллярный рак щитовидной железы.
   3. Анапластический рак щитовидной железы.

4. Пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы должны соответствовать определению рефрактерности к радиоактивному йоду или не подходить для лечения 131I. Определение рефрактерности к радиоактивному йоду выглядит следующим образом (соответствуют одному из следующих условий):

   1. По крайней мере, одно поддающееся измерению поражение полностью теряет поглощение йода во время радиойодтерапии;
   2. Несмотря на то, что поражение способно поглощать йод, по крайней мере одно поддающееся измерению поражение может привести к прогрессированию заболевания в течение 12 месяцев после лечения йодом131.
   3. получил общую дозу терапии радиоактивным йодом ≥ 22,2 ГБк (≥ 600 мКи), и последняя терапия радиоактивным йодом была проведена в течение шести месяцев до включения в исследование;
5. Если субъект является пациентом с дифференцированным раком щитовидной железы, уровень ТТГ должен быть на уровне ингибирования (<0,5 мкЕд/л) периода скрининга.
6. По крайней мере, одно измеримое образование (согласно RECIST v1.1, длинный диаметр измеримого образования, сканируемого спиральной КТ, должен быть ≥ 10 мм или короткий диаметр увеличенного лимфатического узла должен быть ≥ 15 мм; согласно стандартам RECIST vl.1, ранее обработанное местное лечение поражение может быть использовано в качестве целевого поражения после явного прогресса);
7. Статус производительности: 0~2;
8. Расчетное время выживания ≥ 12 недель;

9. Функции основных органов в норме и соответствуют следующим требованиям (в течение 7 дней до начала исследуемого лечения):

   1. Рутинное исследование крови (без переливания крови в течение 14 дней до скрининга, без гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), без медикаментозной коррекции): 1) гемоглобин (ГБ) ≥ 90 г/л; 2) число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л; 3) тромбоциты (ПЛТ) ≥ 80×109/л;
   2. Биохимические анализы крови подлежат следующим критериям (альбумин не вводится за 14 дней до скрининга): 1) общий билирубин сыворотки (БИЛ) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); 2) аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 × ВГН; при метастазах в печень АЛТ и АСТ ≤ 5×ВГН;3) креатинин сыворотки (Кр) ≤ 1×ВГН или клиренс эндогенного креатинина > 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта);
   3. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 2,3 или протромбиновое время (ПВ) превышает диапазон нормальных контролей ≤ 6 секунд;
   4. Белок в моче <2+ (если белок в моче ≥ 2+, может быть определено количество белка в суточной моче, может быть включено количественное определение белка в суточной моче <1,0 г);
10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка или моча) в течение 7 дней до включения в исследование и добровольно использовать соответствующие методы в течение периода наблюдения и в течение 8 недель после последнего введения исследуемого препарата; мужчинам следует провести операцию по стерилизации или дать согласие на использование соответствующих методов контрацепции в период наблюдения и в течение 8 недель после последнего введения исследуемого препарата;
11. Пациенты добровольно проходят биопсию опухоли во время включения и вне группы.
12. Пациент, который, как ожидается, будет хорошо соблюдать режим и может согласиться на последующее посещение для оценки эффективности и побочных реакций в соответствии с требованиями программы.

Критерий исключения:

1. Наличие других активных злокачественных новообразований в течение 5 лет или в то же время. Могут быть включены локализованные опухоли, которые были вылечены, такие как кожная базально-клеточная карцинома, кожная плоскоклеточная карцинома, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома предстательной железы in situ, карцинома шейки матки in situ и карцинома молочной железы in situ.
2. Другие противоопухолевые методы лечения (включая, помимо прочего, химиотерапию, лучевую терапию и т. д.) применяли в течение 28 дней до первого применения исследуемого препарата. За исключением ингибирующей терапии тиреотропным гормоном (ТТГ).
3. Пациенты, ранее получавшие лечение ингибиторами иммунологических контрольных точек (включая, помимо прочего, ниволумаб, пембролизумаб, торипалимаб, синтилимаб и др.).

4. Существуют клинические симптомы или заболевания сердца, которые плохо контролируются, например:

   1. Согласно стандарту Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), дисфункция сердца II или более высокого уровня или эхокардиография: фракция выброса левого желудочка <50%;
   2. нестабильная стенокардия;
   3. Инфаркт миокарда возник в течение 1 года до начала лечения;
   4. Клинически значимая наджелудочковая или желудочковая аритмия, требующая лечения или вмешательства;
   5. скорректированный интервал QT (QTc) > 450 мс (мужской); QTc > 470 мс (женщины) (Расчет интервала QTc по формуле Фридериции; если QTc ненормальный, его можно определить три раза с интервалом в 2 минуты, и берется среднее значение);
5. Пациенты с высоким артериальным давлением, которое не может быть снижено до нормального уровня с помощью антигипертензивных препаратов (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст.) (среднее значение АД на основе ≥2 измерений), что позволяет использовать антигипертензивную терапию для достижения вышеуказанных параметров. ; ранее был гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия;
6. Различные факторы, влияющие на всасывание пероральных препаратов (например, неспособность глотать, тошнота и рвота, хроническая диарея и кишечная непроходимость);
7. Пациенты с риском желудочно-кишечного кровотечения не могут быть зачислены, включая следующее: (1) активные язвы пищеварительного тракта и скрытая кровь в кале (++); (2) пациенты с меленой и кровавой рвотой в анамнезе в течение 3 месяцев;
8. Аномальная функция свертывания крови (МНО>1,5×ВГН, активированная частичное тромбопластиновое время >1,5×ВГН), склонность к кровотечениям;
9. Наличие явного кровохарканья в течение 2 мес до скрининга или объем кровохарканья не менее половины чайной ложки (2,5 мл) в сутки;
10. Визуализирующие исследования показали, что опухоль прорастает важные кровеносные сосуды или что опухоль пациента с высокой вероятностью прорастает важные кровеносные сосуды во время лечения и вызывает фатальное кровотечение;
11. Тромбозные или эмболические явления, возникшие в течение 6 мес до начала лечения, такие как нарушения мозгового кровообращения (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга), тромбоэмболия легочной артерии и др.
12. В настоящее время связан с интерстициальной пневмонией или интерстициальным заболеванием легких, или интерстициальной пневмонией в анамнезе, или интерстициальным заболеванием легких, требующим гормональной терапии, или другим легочным фиброзом, который может мешать оценке и лечению иммуноопосредованной легочной токсичности, Организованная пневмония (например, облитерирующий бронхиолит ), пневмокониоз, лекарственно-ассоциированная пневмония, идиопатическая пневмония или признаки активной пневмонии или тяжелого нарушения функции легких на компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки во время скрининга, но допускается лучевой пневмонит в поле облучения: активный туберкулез;
13. Имеется аутоиммунное заболевание или история активного аутоиммунного заболевания, которое может рецидивировать (включая, помимо прочего: аутоиммунный гепатит, интерстициальную пневмонию, увеит, энтерит, воспаление гипофиза, васкулит, нефрит); пациенты с кожными заболеваниями, не требующими системного лечения, такие как витилиго, псориаз, выпадение волос, пациенты, у которых сахарный диабет 1 типа контролировался с помощью инсулина, и пациенты, полностью излечившиеся от астмы в детстве и не нуждающиеся во вмешательстве во взрослом возрасте. включены; Больные астмой нуждаются в бронходилататорах, так как медицинское вмешательство не может быть включено;
14. Используйте иммунодепрессанты или системную гормональную терапию для иммуносупрессии в течение 14 дней до начала исследуемого лечения (доза > 10 мг/сут преднизолона или других терапевтических гормонов);
15. Используйте сильные индукторы CYP3A4/CYP2C19, включая рифампицин (и его аналоги) и гиперфорин перфоратум, или сильные ингибиторы CYP3A4/CYP2C19 в течение 14 дней до начала исследуемого лечения;
16. Иметь в анамнезе тяжелую аллергию на любое моноклональное антитело, антиангиогенный таргетный препарат;
17. Неконтролируемые инфекции во время скрининга;
18. Беременные или кормящие женщины;
19. Пациенты отказывались от проведения биопсии опухоли на момент включения и вне группы.
20. Другие пациенты, признанные врачом непригодными для включения.