Inhibitor wielu docelowych kinaz i przeciwciało przeciw zaprogramowanej śmierci-1 u pacjentów z zaawansowanym rakiem tarczycy

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci zgłosili się na ochotnika do udziału w tym badaniu i podpisali świadomą zgodę;
2. Wiek: ≥ 18 lat, mężczyzna lub kobieta;

3. Pacjenci z zaawansowanym rakiem tarczycy nie mogą być leczeni miejscowo, jak zabieg chirurgiczny lub ablacja mikrofalowa, a histopatologicznie lub cytologicznie potwierdzono, że są jednym z trzech następujących rodzajów raka tarczycy:

   1. Miejscowy zaawansowany lub przerzutowy zróżnicowany rak tarczycy, w tym rak brodawkowaty tarczycy (w tym podtypy pęcherzykowe i słabo zróżnicowane) oraz rak pęcherzykowy tarczycy (w tym podtypy z komórek Hürthle'a itp.).
   2. Miejscowy zaawansowany lub przerzutowy rak rdzeniasty tarczycy.
   3. Rak anaplastyczny tarczycy.

4. Pacjenci ze zróżnicowanym rakiem tarczycy muszą spełniać definicję oporności na leczenie jodem promieniotwórczym lub nie kwalifikują się do leczenia 131I. Definicja radioaktywnego jodu ogniotrwałego jest następująca (spełnia jeden z poniższych warunków):

   1. Co najmniej jedna mierzalna zmiana całkowicie traci wychwyt jodu podczas terapii jodem promieniotwórczym;
   2. Chociaż zmiana ma zdolność przyjmowania jodu, co najmniej jedna mierzalna zmiana może nadal prowadzić do progresji choroby w ciągu 12 miesięcy po leczeniu jodem131.
   3. otrzymał całkowitą dawkę radioaktywnego jodu ≥ 22,2 GBq (≥ 600 mCi), a ostatnia radioaktywna terapia jodem miała miejsce w ciągu sześciu miesięcy przed włączeniem;
5. Jeśli badany jest pacjentem ze zróżnicowanym rakiem tarczycy, poziom TSH powinien być na poziomie hamowania (<0,5 mikrojednostki/l) z okresu przesiewowego.
6. Co najmniej jedna zmiana mierzalna (zgodnie z RECIST v1.1, długa średnica mierzalnej zmiany skanowanej za pomocą spiralnej TK powinna wynosić ≥ 10 mm lub krótka średnica obrzękniętego węzła chłonnego powinna wynosić ≥ 15 mm; zgodnie z normami RECIST vl.1 wcześniejsza leczona zmiana z miejscowym leczeniem może być użyta jako zmiana docelowa po wyraźnej progresji);
7. Stan wydajności: 0 ~ 2;
8. Szacowany czas przeżycia ≥ 12 tygodni;

9. Czynność głównych narządów jest prawidłowa i spełniają następujące wymagania (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania):

   1. Rutynowe badanie krwi (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym, brak czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), brak skorygowanych leków): 1) Hemoglobina (HB) ≥ 90 g/L; 2) Liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l;3) płytki krwi (PLT) ≥ 80 × 109/l;
   2. Badania biochemiczne krwi podlegają następującym kryteriom (brak dostarczenia albuminy na 14 dni przed badaniem przesiewowym): 1) Całkowita bilirubina w surowicy (BIL) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); 2) aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST]) < 2,5 × GGN; w przypadku przerzutów do wątroby, AlAT i AspAT ≤ 5 × GGN;3) Kreatynina w surowicy (Cr) ≤ 1 × GGN lub klirens endogennej kreatyniny > 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta);
   3. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 2,3 lub czas protrombinowy (PT) przekracza zakres normalnych kontroli ≤ 6 sekund;
   4. Białko w moczu <2+ (jeśli białko w moczu ≥ 2+, można oznaczyć ilościowo białko w 24-godzinnym moczu, można uwzględnić ilościowe oznaczenie białka w 24-godzinnym moczu <1,0 g);
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (z surowicy lub moczu) w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i dobrowolnie zastosować odpowiednie metody w okresie obserwacji i w ciągu 8 tygodni po ostatnim podaniu badanego leku; w przypadku mężczyzn należy wykonać operację sterylizacji lub wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji w okresie obserwacji oraz w ciągu 8 tygodni po ostatnim podaniu badanego leku;
11. Pacjenci dobrowolnie poddają się biopsji guza w momencie włączenia i poza grupą.
12. Pacjenci, od których oczekuje się dobrej współpracy i mogą zgodzić się na wizytę kontrolną w celu oceny skuteczności i działań niepożądanych zgodnie z wymaganiami programu.

Kryteria wyłączenia:

1. Mieć inne aktywne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat lub w tym samym czasie. Zlokalizowane guzy, które zostały wyleczone, takie jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak prostaty in situ, rak szyjki macicy in situ i rak sutka in situ, mogą być rejestrowane.
2. Inne terapie przeciwnowotworowe (w tym między innymi chemioterapię, radioterapię itp.) stosowano w ciągu 28 dni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku. Z wyjątkiem terapii hamującej hormon tyreotropowy (TSH).
3. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni immunologicznymi inhibitorami punktów kontrolnych (w tym między innymi niwolumabem, pembrolizumabem, toripalimabem, sintilimabem itp.).

4. Istnieją objawy kliniczne lub choroby serca, które nie są dobrze kontrolowane, takie jak:

   1. Według standardu New York Heart Association (NYHA) dysfunkcja serca stopnia II lub wyższego lub badanie echokardiograficzne: frakcja wyrzutowa lewej komory <50%;
   2. niestabilna dusznica bolesna;
   3. Zawał mięśnia sercowego wystąpił w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem leczenia;
   4. Klinicznie istotna arytmia nadkomorowa lub komorowa, która wymaga leczenia lub interwencji;
   5. skorygowany odstęp QT (QTc) > 450 ms (mężczyźni); QTc > 470 ms (kobiety) (Obliczanie odstępu QTc za pomocą wzoru Fridericia; jeśli odstęp QTc jest nieprawidłowy, można go wykryć trzy razy w odstępie 2 minut i przyjąć wartość średnią);
5. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, którego nie można obniżyć do prawidłowego poziomu za pomocą leków hipotensyjnych (ciśnienie skurczowe ≥140 mmHg lub rozkurczowe ≥90 mmHg) (średnie BP na podstawie ≥2 pomiarów), pozwalające na zastosowanie leczenia hipotensyjnego w celu uzyskania powyższych parametrów ; wcześniej wystąpił przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa;
6. Różnorodne czynniki wpływające na wchłanianie leków doustnych (takie jak niezdolność do połykania, nudności i wymioty, przewlekła biegunka i niedrożność jelit);
7. Pacjenci z ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego nie mogą zostać włączeni, w tym: (1) aktywne zmiany wrzodowe przewodu pokarmowego i krew utajona w kale (++); (2) osoby, u których w ciągu ostatnich 3 miesięcy występowały meleny i krwawe wymioty;
8. Nieprawidłowa funkcja krzepnięcia (INR>1,5×ULN, aktywowana czas częściowej tromboplastyny ​​>1,5×GGN), ze skłonnością do krwawień;
9. W ciągu 2 miesięcy przed badaniem przesiewowym wystąpiło oczywiste krwioplucie lub objętość krwioplucia wynosi nie mniej niż pół łyżeczki (2,5 ml) dziennie;
10. Badania obrazowe wykazały, że guz nacieka ważne naczynia krwionośne lub że istnieje duże prawdopodobieństwo, że guz pacjenta zaatakuje ważne naczynia krwionośne podczas leczenia i spowoduje śmiertelne krwawienie;
11. Zakrzepica lub zdarzenia zatorowe wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, takie jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zatorowość płucna itp.
12. obecnie związane ze śródmiąższowym zapaleniem płuc lub śródmiąższową chorobą płuc lub śródmiąższowym zapaleniem płuc lub śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie wymagającą terapii hormonalnej lub innym zwłóknieniem płuc, które może zakłócać ocenę i leczenie toksyczności płucnej pochodzenia immunologicznego, zorganizowane zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików) ), pylica płuc, polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub objawy czynnego zapalenia płuc lub ciężkiego upośledzenia czynności płuc w tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej podczas badania przesiewowego, ale popromienne zapalenie płuc jest dozwolone w polu napromieniania: aktywna gruźlica;
13. Występuje choroba autoimmunologiczna lub aktywna choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, która może nawrócić (w tym między innymi: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek); pacjenci z chorobami skóry niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego, takimi jak bielactwo, łuszczyca, wypadanie włosów, pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 za pomocą insuliny oraz pacjenci, którzy całkowicie ustąpili z astmy w dzieciństwie i nie wymagają interwencji po osiągnięciu dorosłości mogą być w zestawie; Nie można uwzględnić pacjentów z astmą, którzy potrzebują leków rozszerzających oskrzela w celu interwencji medycznej;
14. stosować leki immunosupresyjne lub ogólnoustrojową terapię hormonalną w celu immunosupresji w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia (dawka > 10 mg/dobę prednizonu lub innych hormonów terapeutycznych);
15. stosować silne induktory CYP3A4/CYP2C19, w tym ryfampicynę (i jej analogi) i hiperforynę perforatum lub silne inhibitory CYP3A4/CYP2C19 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
16. Mają ciężką historię alergii na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne, antyangiogenny lek celowany;
17. Niekontrolowane infekcje podczas badań przesiewowych;
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
19. Pacjenci odmówili poddania się biopsji guza w momencie rejestracji i poza grupą.
20. Inni pacjenci uznani przez lekarza za niezdolnych do włączenia.