Multiple Target Kinase Inhibitor und Anti-Programmed Death-1-Antikörper bei Patienten mit fortgeschrittenem Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten meldeten sich freiwillig zur Teilnahme an dieser Studie und unterzeichneten ihre Einverständniserklärung;
2. Alter: ≥ 18 Jahre alt, männlich oder weiblich;

3. Patienten mit fortgeschrittenem Schilddrüsenkrebs konnten nicht durch lokale Behandlung wie Operation oder Mikrowellenablation behandelt werden und werden durch Histopathologie oder Zytologie als eine der folgenden drei Arten von Schilddrüsenkrebs bestätigt:

   1. Lokal fortgeschrittener oder metastasierter differenzierter Schilddrüsenkrebs, einschließlich papilläres Schilddrüsenkarzinom (einschließlich follikulärer Subtypen und schlecht differenzierter Subtypen) und follikuläres Schilddrüsenkarzinom (einschließlich Hürthle-Zell-Subtypen usw.).
   2. Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom.
   3. Anaplastischer Schilddrüsenkrebs.

4. Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs müssen die Definition von Radiojod-refraktär erfüllen oder sind für eine 131I-Behandlung nicht geeignet. Die Definition von feuerfestem radioaktivem Jod ist wie folgt (eine der folgenden Bedingungen erfüllen):

   1. Mindestens eine messbare Läsion verliert die Jodaufnahme während der Radiojodtherapie vollständig;
   2. Obwohl die Läsion die Fähigkeit besitzt, Jod aufzunehmen, kann mindestens eine messbare Läsion innerhalb von 12 Monaten nach der Behandlung mit Jod131 immer noch zu einer fortschreitenden Erkrankung führen.
   3. eine Gesamtdosis radioaktiver Jodtherapie von ≥ 22,2 GBq (≥ 600 mCi) erhalten hat und die letzte radioaktive Jodtherapie innerhalb von sechs Monaten vor der Aufnahme erfolgte;
5. Wenn es sich bei der Testperson um einen Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkrebs handelt, sollte der TSH-Spiegel ab dem Screening-Zeitraum auf dem Hemmwert (< 0,5 Mikroeinheiten/l) liegen.
6. Mindestens eine messbare Läsion (gemäß RECIST v1.1 sollte der lange Durchmesser der mittels Spiral-CT gescannten messbaren Läsion ≥ 10 mm oder der kurze Durchmesser des geschwollenen Lymphknotens ≥ 15 mm betragen; gemäß RECIST vl.1-Standards, a zuvor behandelte Läsion mit lokaler Behandlung kann nach deutlichem Fortschritt als Zielläsion verwendet werden);
7. Leistungsstatus: 0~2;
8. Geschätzte Überlebenszeit ≥ 12 Wochen;

9. Die Hauptorganfunktion ist normal und erfüllt die folgenden Anforderungen (innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung):

   1. Blutroutineuntersuchung (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening, kein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), keine korrigierte Medikation): 1) Hämoglobin (HB) ≥ 90 g / L; 2) Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109 / L;3) Blutplättchen (PLT) ≥ 80 × 109 / L;
   2. Biochemische Bluttests unterliegen den folgenden Kriterien (14 Tage vor dem Screening wird kein Albumin abgegeben): 1) Serum-Gesamtbilirubin (BIL) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); 2) Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST]) < 2,5 × ULN; bei Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5 × ULN;3) Serum-Kreatinin (Cr) ≤ 1 × ULN oder endogene Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel);
   3. International Normalized Ratio (INR) ≤ 2,3 oder Prothrombinzeit (PT) überschreitet den Bereich normaler Kontrollen ≤ 6 Sekunden;
   4. Urinprotein < 2+ (wenn Urinprotein ≥ 2+, kann 24-Stunden-Urinprotein quantifiziert werden, 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung < 1,0 g kann eingeschlossen werden);
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben und sich freiwillig zur Anwendung geeigneter Methoden während des Beobachtungszeitraums und innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments melden; bei Männern sollte während des Beobachtungszeitraums und innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine Sterilisationsoperation durchgeführt werden oder die Anwendung geeigneter Verhütungsmethoden vereinbart werden;
11. Patienten unterziehen sich freiwillig einer Tumorbiopsie zum Zeitpunkt der Einschreibung und aus der Gruppe.
12. Patienten, von denen eine gute Compliance erwartet wird und die einen Folgebesuch für die Wirksamkeit und Nebenwirkungen gemäß den Programmanforderungen akzeptieren können.

Ausschlusskriterien:

1. Andere aktive Malignome innerhalb von 5 Jahren oder gleichzeitig haben. Geheilte lokalisierte Tumore wie kutanes Basalzellkarzinom, kutanes Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, Prostatakarzinom in situ, Zervixkarzinom in situ und Brustkarzinom in situ können aufgenommen werden.
2. Andere Antitumorbehandlungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, Strahlentherapie usw.) wurden innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments angewendet. Außer bei einer Therapie zur Hemmung des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH).
3. Patienten, die zuvor mit immunologischen Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nivolumab, Pembrolizumab, Toripalimab, Sintilimab usw.).

4. Es gibt klinische Symptome oder Erkrankungen des Herzens, die nicht gut kontrolliert werden, wie zum Beispiel:

   1. Gemäß dem Standard der New York Heart Association (NYHA), Stufe II oder höher, kardiale Dysfunktion oder Echokardiographie: linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %;
   2. instabile Angina pectoris;
   3. Myokardinfarkt trat innerhalb von 1 Jahr vor Beginn der Behandlung auf;
   4. Klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, die eine Behandlung oder Intervention erfordert;
   5. korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 450 ms (männlich); QTc > 470 ms (Frauen) (Berechnung des QTc-Intervalls mit der Fridericia-Formel; wenn das QTc abnormal ist, kann es dreimal im Abstand von 2 Minuten festgestellt werden, und der Durchschnittswert wird genommen);
5. Patienten mit Bluthochdruck, der durch blutdrucksenkende Medikamente nicht auf den Normalbereich gesenkt werden kann (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg) (Durchschnitt des Blutdrucks basierend auf ≥ 2 Messungen), was die Anwendung einer blutdrucksenkenden Behandlung zum Erreichen der oben genannten Parameter ermöglicht ; es hat früher eine hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie gegeben;
6. Eine Vielzahl von Faktoren, die die Aufnahme von oralen Medikamenten beeinflussen (z. B. Unfähigkeit zu schlucken, Übelkeit und Erbrechen, chronischer Durchfall und Darmverschluss);
7. Patienten mit einem Risiko für Magen-Darm-Blutungen dürfen nicht aufgenommen werden, einschließlich der folgenden: (1) aktive Verdauungsgeschwürläsionen und okkultes Blut im Stuhl (++); (2) diejenigen mit Meläna und Hämatemesis in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten;
8. Anormale Gerinnungsfunktion (INR > 1,5 × ULN, aktiviert partielle Thromboplastinzeit > 1,5 × ULN), mit Blutungsneigung;
9. Es gibt eine offensichtliche Hämoptyse innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening oder das Hämoptyse-Volumen beträgt nicht weniger als einen halben Teelöffel (2,5 ml) pro Tag;
10. Bildgebungsstudien haben gezeigt, dass der Tumor in wichtige Blutgefäße eingedrungen ist oder dass der Tumor des Patienten während der Behandlung mit hoher Wahrscheinlichkeit in wichtige Blutgefäße eindringt und tödliche Blutungen verursacht;
11. Thrombosen oder embolische Ereignisse traten innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung auf, wie z. B. zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), Lungenembolie usw.
12. Derzeit assoziiert mit interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung oder einer Vorgeschichte von interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung, die eine Hormontherapie erfordert, oder einer anderen Lungenfibrose, die die Beurteilung und Behandlung einer immunbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann, organisierte Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans). ), Pneumokoniose, arzneimittelbedingte Pneumonie, idiopathische Pneumonie oder Anzeichen einer aktiven Pneumonie oder einer schweren Beeinträchtigung der Lungenfunktion in einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs während des Screenings, aber Strahlenpneumonitis ist im Strahlenfeld erlaubt: aktive Tuberkulose;
13. Es besteht eine Autoimmunerkrankung oder eine Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, die erneut auftreten kann (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hypophysenentzündung, Vaskulitis, Nephritis); Patienten mit Hautkrankheiten, die keiner systemischen Behandlung bedürfen, wie Vitiligo, Psoriasis, Haarausfall, Patienten, die Typ-1-Diabetes durch die Verwendung von Insulin kontrolliert haben, und Patienten, die Asthma in der Kindheit vollständig gelindert haben und keine Intervention benötigen, nachdem sie erwachsen sein können inbegriffen; Asthmapatienten, die Bronchodilatatoren für medizinische Eingriffe benötigen, können nicht eingeschlossen werden;
14. Anwendung von Immunsuppressiva oder systemischer Hormontherapie zur Immunsuppression innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (Dosis > 10 mg/Tag von Prednison oder anderen therapeutischen Hormonen);
15. Anwendung starker CYP3A4/CYP2C19-Induktoren einschließlich Rifampicin (und seiner Analoga) und Hyperforin perforatum oder starker CYP3A4/CYP2C19-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung;
16. Haben Sie eine schwere allergische Vorgeschichte von monoklonalen Antikörpern, anti-angiogenen zielgerichteten Medikamenten;
17. Unkontrollierte Infektionen während des Screenings;
18. Schwangere oder stillende Frauen;
19. Die Patienten weigerten sich zum Zeitpunkt der Einschreibung und aus der Gruppe, sich einer Biopsie des Tumors zu unterziehen.
20. Andere Patienten, die vom Arzt als ungeeignet für die Aufnahme bewertet wurden.