Inhibiteur de la kinase à cibles multiples et anticorps anti-mort programmée-1 chez les patients atteints d'un cancer avancé de la thyroïde

Critère d'intégration:

1. Les patients se sont portés volontaires pour participer à cette étude et ont signé un consentement éclairé ;
2. Âge : ≥ 18 ans, homme ou femme ;

3. Les patients atteints d'un cancer de la thyroïde avancé ne peuvent pas être traités par un traitement local tel que la chirurgie ou l'ablation par micro-ondes, et sont confirmés par histopathologie ou cytologie comme étant l'un des trois types de cancer de la thyroïde suivants :

   1. Cancer de la thyroïde différencié avancé ou métastatique local, y compris le carcinome papillaire de la thyroïde (y compris les sous-types folliculaires et les sous-types peu différenciés) et le carcinome folliculaire de la thyroïde (y compris les sous-types de cellules de Hürthle, etc.).
   2. Carcinome médullaire thyroïdien local avancé ou métastatique.
   3. Cancer anaplasique de la thyroïde.

4. Les patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde doivent répondre à la définition de réfractaire à l'iode radioactif ou ne conviennent pas au traitement à l'131I. La définition des réfractaires à l'iode radioactif est la suivante (répondre à l'une des conditions suivantes) :

   1. Au moins une lésion mesurable perd complètement l'absorption d'iode pendant le traitement à l'iode radioactif ;
   2. Bien que la lésion ait la capacité de recevoir de l'iode, au moins une lésion mesurable peut encore évoluer vers une maladie progressive dans les 12 mois suivant le traitement à l'iode131.
   3. a reçu une dose totale de thérapie à l'iode radioactif ≥ 22,2 GBq (≥ 600 mCi) et la dernière thérapie à l'iode radioactif a eu lieu dans les six mois précédant l'inscription ;
5. Si le sujet est un patient atteint d'un cancer différencié de la thyroïde, le taux de TSH doit être au niveau d'inhibition (<0,5 microunité/L) de la période de dépistage.
6. Au moins une lésion mesurable (selon RECIST v1.1, le diamètre long de la lésion mesurable scannée par scanner spiralé doit être ≥ 10 mm ou le diamètre court du ganglion lymphatique enflé doit être ≥ 15 mm ; selon les normes RECIST vl.1, un lésion traitée avec un traitement local peut être utilisée comme lésion cible après une nette progression) ;
7. Statut de performance : 0~2 ;
8. Durée de survie estimée ≥ 12 semaines ;

9. Le fonctionnement des principaux organes est normal et répond aux exigences suivantes (dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude) :

   1. Examen sanguin de routine (pas de transfusion sanguine dans les 14 jours précédant le dépistage, pas de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), pas de médicament corrigé) :1) Hémoglobine (HB) ≥ 90 g/L ;2) Nombre de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ;3) plaquettes (PLT) ≥ 80 × 109/L ;
   2. Les tests biochimiques sanguins sont soumis aux critères suivants (aucune albumine n'est délivrée 14 jours avant le dépistage) :1) Bilirubine totale sérique (BIL) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; 2) alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST]) < 2,5 × LSN ; si métastase hépatique, ALT et AST ≤ 5 × LSN ;3) Créatinine sérique (Cr) ≤ 1 × LSN ou clairance de la créatinine endogène > 50 ml/min (formule Cockcroft-Gault) ;
   3. Rapport international normalisé (INR) ≤ 2,3 ou le temps de prothrombine (TP) dépasse la plage des contrôles normaux ≤ 6 secondes ;
   4. Protéine urinaire <2+ (si la protéine urinaire est ≥ 2+, la protéine urinaire sur 24 heures peut être quantifiée, la quantification de la protéine urinaire sur 24 heures <1,0 g peut être incluse);
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 7 jours précédant l'inscription et se porter volontaires pour utiliser les méthodes appropriées pendant la période d'observation et dans les 8 semaines après la dernière administration du médicament à l'étude ; pour les hommes, une chirurgie de stérilisation doit être effectuée ou accepter d'utiliser des méthodes de contraception appropriées pendant la période d'observation et dans les 8 semaines suivant la dernière administration du médicament à l'étude ;
11. Les patients subissent volontairement une biopsie tumorale au moment de l'inscription et hors du groupe.
12. Patient dont on attend une bonne observance et qui peut accepter une visite de suivi pour l'efficacité et les effets indésirables conformément aux exigences du programme.

Critère d'exclusion:

1. Avoir d'autres tumeurs malignes actives dans les 5 ans ou en même temps. Les tumeurs localisées qui ont été guéries, telles que le carcinome basocellulaire cutané, le carcinome épidermoïde cutané, le cancer superficiel de la vessie, le carcinome de la prostate in situ, le carcinome cervical in situ et le carcinome mammaire in situ, peuvent être inscrites.
2. D'autres traitements anti-tumoraux (y compris, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie, la radiothérapie, etc.) ont été utilisés dans les 28 jours précédant la première utilisation du médicament à l'étude. Sauf pour le traitement par inhibition de la thyréostimuline (TSH).
3. Les patients qui ont déjà été traités avec des inhibiteurs de points de contrôle immunologiques (y compris, mais sans s'y limiter, Nivolumab, Pembrolizumab, Toripalimab, Sintilimab, etc.).

4. Il existe des symptômes cliniques ou des maladies du cœur qui ne sont pas bien contrôlés, tels que :

   1. Selon la norme de la New York Heart Association (NYHA), dysfonctionnement cardiaque ou échocardiographie de niveau II ou supérieur : fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % ;
   2. une angine instable;
   3. L'infarctus du myocarde est survenu dans l'année précédant le début du traitement ;
   4. Arythmie supraventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative nécessitant un traitement ou une intervention ;
   5. intervalle QT corrigé (QTc) > 450 ms (homme) ; QTc > 470 ms (femme) (Calcul de l'intervalle QTc avec la formule de Fridericia ; si le QTc est anormal, il peut être détecté trois fois à un intervalle de 2 minutes, et la valeur moyenne est prise) ;
5. Patients hypertendus qui ne peuvent pas être ramenés à la normale par des médicaments antihypertenseurs (pression artérielle systolique ≥140 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥90mmHg) (TA moyenne basée sur ≥2 mesures), permettant l'utilisation d'un traitement antihypertenseur pour atteindre les paramètres ci-dessus ; il y a eu une crise hypertensive ou une encéphalopathie hypertensive auparavant ;
6. Une variété de facteurs qui affectent l'absorption des médicaments oraux (tels que l'incapacité à avaler, les nausées et les vomissements, la diarrhée chronique et l'obstruction intestinale);
7. Les patients présentant un risque d'hémorragie gastro-intestinale peuvent ne pas être inclus, y compris les patients suivants : (1) lésions actives d'ulcères digestifs et sang occulte dans les selles (++) ; (2) ceux ayant des antécédents de méléna et d'hématémèse dans les 3 mois ;
8. Fonction de coagulation anormale (INR> 1,5 × LSN, activée temps de céphaline>1,5×LSN), avec tendance hémorragique;
9. Il y a une hémoptysie évidente dans les 2 mois précédant le dépistage, ou le volume de l'hémoptysie n'est pas inférieur à une demi-cuillère à café (2,5 ml) par jour ;
10. Des études d'imagerie ont montré que la tumeur a envahi des vaisseaux sanguins importants ou que la tumeur du patient a une forte probabilité d'envahir des vaisseaux sanguins importants pendant le traitement et de provoquer une hémorragie mortelle ;
11. Des thromboses ou des événements emboliques sont survenus dans les 6 mois précédant le début du traitement, tels que des accidents vasculaires cérébraux (y compris accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral), embolie pulmonaire, etc.
12. Actuellement associée à une pneumonie interstitielle ou à une maladie pulmonaire interstitielle, ou à des antécédents de pneumonie interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle nécessitant une hormonothérapie, ou à une autre fibrose pulmonaire pouvant interférer avec l'évaluation et la prise en charge de la toxicité pulmonaire d'origine immunitaire, Pneumonie organisée (p. ex., bronchiolite oblitérante ), pneumoconiose, pneumonie associée à la prise de médicaments, pneumonie idiopathique ou signes de pneumonie active ou d'altération grave de la fonction pulmonaire sur une tomodensitométrie (TDM) thoracique pendant le dépistage, mais la pneumopathie radique est autorisée dans le domaine de rayonnement : tuberculose active ;
13. Il existe une maladie auto-immune ou des antécédents de maladie auto-immune active qui peuvent récidiver (y compris, mais sans s'y limiter : hépatite auto-immune, pneumonie interstitielle, uvéite, entérite, inflammation hypophysaire, vascularite, néphrite) ; les patients qui ont des maladies de la peau qui ne nécessitent pas de traitement systémique comme le vitiligo, le psoriasis, la perte de cheveux, les patients qui ont contrôlé le diabète de type 1 en utilisant de l'insuline et les patients qui ont complètement soulagé l'asthme dans l'enfance et n'ont pas besoin d'intervention après être adultes peuvent être inclus; Les patients asthmatiques nécessitant des bronchodilatateurs pour une intervention médicale ne peuvent pas être inclus ;
14. Utiliser des agents immunosuppresseurs ou une hormonothérapie systémique pour l'immunosuppression dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude (dose > 10 mg/jour de prednisone ou d'autres hormones thérapeutiques );
15. Utiliser des inducteurs puissants du CYP3A4/CYP2C19, y compris la rifampicine (et ses analogues) et l'hyperforine perforatum ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4/CYP2C19 dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ;
16. Avoir des antécédents allergiques graves à tout anticorps monoclonal, médicament ciblé anti-angiogénique ;
17. Infections non contrôlées lors du dépistage ;
18. Femmes enceintes ou allaitantes;
19. Les patients ont refusé de subir une biopsie de la tumeur au moment de l'inscription et hors du groupe.
20. Autres patients évalués par le médecin comme étant inaptes à l'inclusion.