晚期甲状腺癌患者的多靶点激酶抑制剂和抗程序性死亡 1 抗体

纳入标准：

1. 患者自愿参加本研究并签署知情同意书；
2. 年龄：≥18岁，男女不限；

3. 晚期甲状腺癌患者无法通过手术或微波消融等局部治疗，经组织病理学或细胞学证实为以下三种甲状腺癌之一：

   1. 局部晚期或转移性分化型甲状腺癌，包括甲状腺乳头状癌（包括滤泡亚型和低分化亚型）和甲状腺滤泡癌（包括Hürthle细胞亚型等）。
   2. 局部晚期或转移性甲状腺髓样癌。
   3. 间变性甲状腺癌。

4. 分化型甲状腺癌患者需要满足放射性碘难治或不适合 131I 治疗的定义。 放射性碘难熔物的定义如下（满足下列条件之一）：

   1. 在放射性碘治疗期间，至少有一个可测量的病灶完全失去碘摄取；
   2. 病灶虽然具有吸碘能力，但在131碘治疗后12个月内，至少有一个可测量病灶仍可达到疾病进展。
   3. 已接受放射性碘治疗总剂量≥ 22.2 GBq（≥ 600 mCi），并且最后一次放射性碘治疗在入组前六个月内；
5. 如果受试者是分化型甲状腺癌患者，则 TSH 水平应从筛选期开始处于抑制水平（<0.5 微单位/升）。
6. 至少1个可测量病灶（根据RECIST v1.1，螺旋CT扫描可测量病灶长径≥10mm或肿大淋巴结短径≥15mm；根据RECIST vl.1标准，既往经局部治疗的病灶进展明显后可作为靶病灶）；
7. 性能状态：0~2；
8. 预计生存时间≥12周；

9. 主要脏器功能正常，并满足以下要求（研究治疗开始前7日内）：

   1. 血常规检查（筛选前14天内未输血，未查出粒细胞集落刺激因子（G-CSF），未用药纠正）：1）血红蛋白（HB）≥90g/L；2）中性粒细胞计数（ANC）≥1.5× 109/L；3）血小板（PLT）≥80×109/L；
   2. 血液生化检查符合以下标准（筛选前 14 天未输送白蛋白）：1）血清总胆红素（BIL）≤正常值上限（ULN）的 1.5 倍； 2) 谷丙转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST]）< 2.5 × ULN；如果肝转移，ALT 和 AST ≤ 5 × ULN；3) 血清肌酐 (Cr) ≤ 1 × ULN 或内源性肌酐清除率 > 50ml/min（Cockcroft-Gault 公式）；
   3. 国际标准化比值（INR）≤2.3或凝血酶原时间（PT）超出正常对照范围≤6秒；
   4. 尿蛋白<2+（若尿蛋白≥2+，可定量24小时尿蛋白，可计入24小时尿蛋白定量<1.0g）；
10. 育龄妇女必须在入组前 7 天内妊娠试验（血清或尿液）呈阴性，并自愿在观察期间和最后一次研究药物给药后 8 周内使用适当的方法；对于男性，应在观察期间和末次服用研究药物后8周内进行绝育手术，或同意采用适当的避孕方法；
11. 患者在入组和出组时自愿接受肿瘤活检。
12. 预期依从性良好，能按方案要求接受疗效及不良反应随访的患者。

排除标准：

1. 5年内或同时患有其他活动性恶性肿瘤。 皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺癌原位癌等已经治愈的局限性肿瘤均可入组。
2. 首次使用研究药物前28天内接受过其他抗肿瘤治疗（包括但不限于化疗、放疗等）。 促甲状腺激素 (TSH) 抑制治疗除外。
3. 既往接受过免疫检查点抑制剂（包括但不限于Nivolumab、Pembrolizumab、Toripalimab、Sintilimab等）治疗的患者。

4. 有没有很好控制的心脏临床症状或疾病，例如：

   1. 根据纽约心脏协会（NYHA）标准，II级或以上心功能不全或超声心动图：左心室射血分数<50%；
   2. 不稳定型心绞痛;
   3. 治疗开始前1年内发生心肌梗死；
   4. 需要治疗或干预的具有临床意义的室上性或室性心律失常；
   5. 校正后的 QT 间期 (QTc) > 450ms（男性）； QTc > 470ms（女）（用Fridericia公式计算QTc间期；若QTc异常，可间隔2分钟检测3次，取平均值）；
5. 高血压患者不能通过降压药物将血压降至正常范围（收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）（≥2次测量的平均血压），允许使用降压治疗达到上述参数;既往有高血压危象或高血压脑病；
6. 影响口服药物吸收的多种因素（如无法吞咽、恶心呕吐、慢性腹泻和肠梗阻）；
7. 有消化道出血风险的患者不得入组，包括：（1）活动性消化道溃疡病灶、大便潜血（++）； (2)3个月内有黑便、呕血病史者；
8. 凝血功能异常（INR>1.5×ULN，激活 部分凝血活酶时间>1.5×ULN）， 有出血倾向；
9. 筛选前2个月内有明显咯血，或每日咯血量不少于半茶匙（2.5ml）；
10. 影像学检查显示肿瘤已侵犯重要血管或患者的肿瘤在治疗过程中极有可能侵犯重要血管而引起致命性出血；
11. 开始治疗前6个月内发生血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、肺栓塞等。
12. 目前患有间质性肺炎或间质性肺病，或有间质性肺炎或需要激素治疗的间质性肺病病史，或其他可能干扰免疫相关肺毒性评估和管理的肺纤维化，机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎） )、尘肺、药物相关性肺炎、特发性肺炎，或筛选期间胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示活动性肺炎或肺功能严重受损的证据，但在辐射领域允许放射性肺炎：活动性肺结核；
13. 有自身免疫性疾病或有可能复发的活动性自身免疫性疾病病史（包括但不限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、肾炎）；患有白斑、牛皮癣、脱发等无需全身治疗的皮肤病患者，使用胰岛素控制1型糖尿病患者，儿童期哮喘完全缓解，成年后无需干预的患者均可包括;不能包括需要支气管扩张剂进行医疗干预的哮喘患者；
14. 在研究治疗开始前 14 天内使用免疫抑制剂或全身性激素治疗进行免疫抑制（泼尼松或其他治疗性激素的剂量 > 10 毫克/天）；
15. 在研究治疗开始前 14 天内使用强效 CYP3A4/CYP2C19 诱导剂，包括利福平（及其类似物）和穿孔金丝桃素或强效 CYP3A4/CYP2C19 抑制剂；
16. 对任何单克隆抗体、抗血管生成靶向药物有严重过敏史；
17. 筛查期间不受控制的感染；
18. 孕妇或哺乳期妇女；
19. 患者在入组和出组时拒绝接受肿瘤活检。
20. 经医师评估不适合纳入的其他患者。