Multiple Target Kinase Inhibitor og Anti-Programmed Death-1 Antibody hos pasienter med avansert skjoldbruskkreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter meldte seg frivillig til å delta i denne studien og signerte informert samtykke;
2. Alder: ≥ 18 år gammel, mann eller kvinne;

3. Avanserte skjoldbruskkjertelkreftpasienter kunne ikke behandles med lokal behandling som kirurgi eller mikrobølgeablasjon, og er bekreftet av histopatologi eller cytologi å være en av følgende tre typer skjoldbruskkjertelkreft:

   1. Lokalt avansert eller metastatisk differensiert skjoldbruskkjertelkreft, inkludert papillært skjoldbruskkjertelkarsinom (inkludert follikulære undertyper og dårlig differensierte undertyper) og skjoldbruskkjertelfollikulært karsinom (inkludert Hürthle-celleundertyper, etc.).
   2. Lokalt avansert eller metastatisk medullært skjoldbruskkjertelkarsinom.
   3. Anaplastisk kreft i skjoldbruskkjertelen.

4. Pasienter med differensiert skjoldbruskkjertelkreft må oppfylle definisjonen av radiojod-refraktær eller er ikke egnet for 131I-behandling. Definisjonen av radioaktivt jod ildfast er som følger (oppfyller en av følgende betingelser):

   1. Minst én målbar lesjon mister fullstendig jodopptak under radiojodbehandling;
   2. Selv om lesjonen har jod-mottakende evne, kan minst én målbar lesjon fortsatt oppnå progressiv sykdom innen 12 måneder etter jod131-behandling.
   3. har mottatt en total dose radioaktivt jodbehandling ≥ 22,2 GBq (≥ 600 mCi), og den endelige radioaktive jodbehandlingen var innen seks måneder før innmelding;
5. Hvis forsøkspersonen er en pasient med differensiert skjoldbruskkjertelkreft, bør TSH-nivået være på inhiberingsnivået (<0,5 mikroenhet/L) fra screeningsperioden.
6. Minst én målbar lesjon (i henhold til RECIST v1.1, skal lang diameter på målbar lesjon skannet med spiral-CT være ≥ 10 mm eller kort diameter på hoven lymfeknute skal være ≥ 15 mm; i henhold til RECIST vl.1-standarder, en tidligere behandlet lesjon med lokal behandling kan brukes som mållesjoner etter tydelig fremgang);
7. Ytelsesstatus: 0~2;
8. Estimert overlevelsestid ≥ 12 uker;

9. Hovedorganene fungerer normalt og oppfyller følgende krav (innen 7 dager før start av studiebehandling):

   1. Blodrutineundersøkelse (ingen blodoverføring innen 14 dager før screening, ingen granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), ingen medisiner korrigert):1) Hemoglobin (HB)≥ 90g/L;2) Nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109 / L;3) blodplater (PLT) ≥ 80 × 109 / L;
   2. Biokjemiske blodprøver er underlagt følgende kriterier (ingen albumin leveres 14 dager før screening): 1) Serum totalt bilirubin (BIL) ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN); 2) alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST]) < 2,5 x ULN; hvis levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5 × ULN;3) Serumkreatinin (Cr) ≤ 1 × ULN eller endogen kreatininclearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formel);
   3. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 2,3 eller protrombintid (PT) overskrider området for normale kontroller ≤ 6 sekunder;
   4. Urinprotein <2+ (hvis urinprotein ≥ 2+, kan 24-timers urinprotein kvantifiseres, 24-timers urinproteinkvantifisering <1,0 g kan inkluderes);
10. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest (serum eller urin) innen 7 dager før påmelding og frivillig bruke passende metoder under observasjonsperioden og innen 8 uker etter siste studielegemiddeladministrasjon; for menn bør steriliseringskirurgi utføres, eller godta å bruke passende prevensjonsmetoder i observasjonsperioden og innen 8 uker etter siste administrering av studiemedikamentet;
11. Pasienter gjennomgår frivillig tumorbiopsi ved innmelding og ut av gruppen.
12. Pasient som forventes å ha god compliance og kan akseptere oppfølgingsbesøk for effekt og bivirkninger i henhold til programkravene.

Ekskluderingskriterier:

1. Har andre aktive maligniteter innen 5 år eller samtidig. Lokaliserte svulster som er kurert, slik som kutant basalcellekarsinom, kutant plateepitelkarsinom, overfladisk blærekreft, prostatakarsinom in situ, cervical carcinoma in situ og brystkarsinom in situ, kan registreres.
2. Andre antitumorbehandlinger (inkludert men ikke begrenset til kjemoterapi, strålebehandling osv.) ble brukt innen 28 dager før første bruk av studiemedikamentet. Bortsett fra thyroidstimulerende hormon (TSH) hemmingsterapi.
3. Pasienter som tidligere har blitt behandlet med immunologiske sjekkpunkthemmere (inkludert, men ikke begrenset til, Nivolumab, Pembrolizumab, Toripalimab, Sintilimab, etc.).

4. Det er kliniske symptomer eller sykdommer i hjertet som ikke er godt kontrollert, for eksempel:

   1. I henhold til New York Heart Association (NYHA) standard, nivå II eller høyere hjertedysfunksjon eller ekkokardiografi: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <50 %;
   2. ustabil angina;
   3. Hjerteinfarkt oppstod innen 1 år før behandlingsstart;
   4. Klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi som krever behandling eller intervensjon;
   5. korrigert QT-intervall (QTc) > 450ms (hann); QTc > 470ms (kvinne) (Beregning av QTc-intervall med Fridericia-formelen; hvis QTc er unormalt, kan det oppdages tre ganger med et intervall på 2 minutter, og gjennomsnittsverdien tas);
5. Pasienter med høyt blodtrykk som ikke kan reduseres til normalt område med antihypertensiv medisin (systolisk blodtrykk ≥140 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥90 mmHg) (gjennomsnitt av BP basert på ≥2 målinger), som tillater bruk av antihypertensiv behandling for å oppnå parametrene ovenfor ; det har vært hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati tidligere;
6. En rekke faktorer som påvirker absorpsjonen av orale medisiner (som manglende evne til å svelge, kvalme og oppkast, kronisk diaré og tarmobstruksjon);
7. Pasienter med risiko for gastrointestinal blødning kan ikke bli registrert, inkludert følgende: (1) aktive fordøyelsessår og fekalt okkult blod (++); (2) de med en historie med melena og hematemese innen 3 måneder;
8. Unormal koagulasjonsfunksjon (INR>1,5×ULN,aktivert delvis tromboplastintid>1,5×ULN), med blødningstendens;
9. Det er åpenbar hemoptyse innen 2 måneder før screening, eller hemoptysevolumet er ikke mindre enn en halv teskje (2,5 ml) per dag;
10. Bildestudier har vist at svulsten har invadert viktige blodårer eller at pasientens svulst har stor sannsynlighet for å invadere viktige blodårer under behandlingen og forårsake dødelig blødning;
11. Trombose eller emboliske hendelser oppstod innen 6 måneder før behandlingsstart, slik som cerebrovaskulære ulykker (inkludert forbigående iskemisk angrep, hjerneblødning, hjerneinfarkt), lungeemboli, etc.
12. For tiden assosiert med interstitiell lungebetennelse eller interstitiell lungesykdom, eller en historie med interstitiell lungebetennelse eller interstitiell lungesykdom som krever hormonbehandling, eller annen lungefibrose som kan forstyrre vurderingen og behandlingen av immunrelatert lungetoksisitet, organisert lungebetennelse (f.eks. bronkiolitt) ), pneumokoniose, medikamentassosiert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse eller alvorlig svekket lungefunksjon på en CT-skanning under screening, men strålingspneumonitt er tillatt i strålingsfeltet: aktiv tuberkulose;
13. Det er autoimmun sykdom eller en historie med aktiv autoimmun sykdom som kan gjenta seg (inkludert, men ikke begrenset til: autoimmun hepatitt, interstitiell lungebetennelse, uveitt, enteritt, hypofysebetennelse, vaskulitt, nefritt); pasienter som har hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling som vitiligo, psoriasis, hårtap, pasienter som har kontrollert type 1-diabetes ved å bruke insulin, og pasienter som har lindret fullstendig astma i barndommen og ikke trenger intervensjon etter å ha vært voksne, kan inkludert; Astmatiske pasienter trenger bronkodilatatorer for medisinsk intervensjon kan ikke inkluderes;
14. Bruk immunsuppressive midler eller systemisk hormonbehandling for immunsuppresjon innen 14 dager før oppstart av studiebehandling (dose > 10 mg/dag av prednison eller andre terapeutiske hormoner);
15. Bruk sterke CYP3A4/CYP2C19-induktorer inkludert rifampicin (og dets analoger) og hyperforin perforatum eller sterke CYP3A4/CYP2C19-hemmere innen 14 dager før oppstart av studiebehandling;
16. Har en alvorlig allergisk historie med ethvert monoklonalt antistoff, anti-angiogene målrettet medikament;
17. Ukontrollerte infeksjoner under screening;
18. Gravide eller ammende kvinner;
19. Pasienter nektet å gjennomgå en biopsi av svulsten på tidspunktet for innmelding og ut av gruppen.
20. Andre pasienter vurdert av lege til å være uegnet for inkludering.