Multiple målkinashämmare och anti-programmerad död-1-antikropp hos patienter med avancerad sköldkörtelcancer

Inklusionskriterier:

1. Patienter anmälde sig frivilligt att delta i denna studie och undertecknade informerat samtycke;
2. Ålder: ≥ 18 år gammal, man eller kvinna;

3. Avancerade sköldkörtelcancerpatienter kunde inte behandlas med lokal behandling som kirurgi eller mikrovågsablation, och de bekräftas av histopatologi eller cytologi vara en av följande tre typer av sköldkörtelcancer:

   1. Lokal avancerad eller metastatisk differentierad sköldkörtelcancer, inklusive papillärt sköldkörtelkarcinom (inklusive follikulära subtyper och dåligt differentierade subtyper) och sköldkörtelfollikulärt karcinom (inklusive Hürthle-cellsubtyper, etc.).
   2. Lokalt avancerat eller metastaserande medullärt sköldkörtelkarcinom.
   3. Anaplastisk sköldkörtelcancer.

4. Patienter med differentierad sköldkörtelcancer behöver uppfylla definitionen av radiojod-refraktär eller är inte lämplig för 131I-behandling. Definitionen av radioaktivt jod eldfast är som följer (uppfyller ett av följande villkor):

   1. Minst en mätbar lesion förlorar fullständigt jodupptaget under radiojodbehandling;
   2. Även om lesionen har jodmottagande förmåga, kan åtminstone en mätbar lesion fortfarande uppnå progressiv sjukdom inom 12 månader efter jod131-behandling.
   3. har fått en total dos av radioaktivt jodbehandling ≥ 22,2 GBq (≥ 600 mCi), och den sista radioaktiva jodbehandlingen skedde inom sex månader före inskrivningen;
5. Om patienten är en patient med differentierad sköldkörtelcancer bör TSH-nivån vara på hämningsnivån (<0,5 mikroenhet/L) från screeningperioden.
6. Minst en mätbar lesion (enligt RECIST v1.1 ska lång diameter av mätbar lesion skannad med spiral-CT vara ≥ 10 mm eller kort diameter på svullen lymfkörtel ska vara ≥ 15 mm; enligt RECIST vl.1 standarder, en tidigare behandlad lesion med lokal behandling kan användas som mållesioner efter tydliga framsteg);
7. Prestandastatus: 0~2;
8. Beräknad överlevnadstid ≥ 12 veckor;

9. Huvudorganens funktion är normal och uppfyller följande krav (inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas):

   1. Rutinundersökning av blod (ingen blodtransfusion inom 14 dagar före screening, ingen granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), ingen medicinering korrigerad):1) Hemoglobin (HB)≥ 90g/L;2) Neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;3) trombocyter (PLT) ≥ 80 × 109/L;
   2. Biokemiska blodtester är föremål för följande kriterier (inget albumin tillförs 14 dagar före screening):1) Totalt serumbilirubin (BIL) ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN); 2) alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST]) < 2,5 x ULN; om levermetastaser, ALAT och ASAT ≤ 5 × ULN;3) Serumkreatinin (Cr) ≤ 1 × ULN eller endogent kreatininclearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formeln);
   3. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 2,3 eller protrombintid (PT) överskrider intervallet för normala kontroller ≤ 6 sekunder;
   4. Urinprotein <2+ (om urinprotein ≥ 2+ kan 24-timmars urinprotein kvantifieras, 24-timmars urinproteinkvantifiering <1,0 g kan inkluderas);
10. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest (serum eller urin) inom 7 dagar före inskrivning och frivilligt använda lämpliga metoder under observationsperioden och inom 8 veckor efter den sista studieläkemedlets administrering; för män bör steriliseringskirurgi utföras, eller gå med på att använda lämpliga preventivmetoder under observationsperioden och inom 8 veckor efter den senaste administreringen av studieläkemedlet;
11. Patienter genomgår frivilligt tumörbiopsi vid tidpunkten för inskrivningen och ut ur gruppen.
12. Patient som förväntas ha god följsamhet och kan acceptera uppföljningsbesök för effekt och biverkningar enligt programkraven.

Exklusions kriterier:

1. Har andra aktiva maligniteter inom 5 år eller samtidigt. Lokaliserade tumörer som har botats, såsom kutant basalcellscancer, kutant skivepitelcancer, ytlig blåscancer, prostatacancer in situ, cervixcarcinom in situ och bröstcancer in situ, kan registreras.
2. Andra antitumörbehandlingar (inklusive men inte begränsade till kemoterapi, strålbehandling, etc.) användes inom 28 dagar före den första användningen av studieläkemedlet. Förutom för sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) hämmande behandling.
3. Patienter som tidigare har behandlats med immunologiska checkpoint-hämmare (inklusive men inte begränsat till Nivolumab, Pembrolizumab, Toripalimab, Sintilimab, etc.).

4. Det finns kliniska symtom eller hjärtsjukdomar som inte är välkontrollerade, såsom:

   1. Enligt New York Heart Association (NYHA) standard, nivå II eller högre hjärtdysfunktion eller ekokardiografi: vänster ventrikulär ejektionsfraktion <50 %;
   2. instabil angina;
   3. Hjärtinfarkt inträffade inom 1 år före behandlingsstart;
   4. Kliniskt signifikant supraventrikulär eller ventrikulär arytmi som kräver behandling eller intervention;
   5. korrigerat QT-intervall (QTc) > 450ms (hane); QTc > 470ms (hona) (Beräkning av QTc-intervall med Fridericia-formeln; om QTc är onormalt kan det detekteras tre gånger med ett intervall på 2 minuter, och medelvärdet tas);
5. Patienter med högt blodtryck som inte kan sänkas till normala intervall med antihypertensiv medicin (systoliskt blodtryck ≥140 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥90 mmHg) (genomsnitt av BP baserat på ≥2 mätningar), vilket tillåter användning av antihypertensiv behandling för att uppnå ovanstående parametrar ; det har förekommit hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati tidigare;
6. En mängd olika faktorer som påverkar absorptionen av orala läkemedel (såsom oförmåga att svälja, illamående och kräkningar, kronisk diarré och tarmobstruktion);
7. Patienter med risk för gastrointestinal blödning får inte inkluderas, inklusive följande: (1) aktiva matsmältningssår och fekalt ockult blod (++); (2) de med en historia av melena och hematemes inom 3 månader;
8. Onormal koagulationsfunktion (INR>1,5×ULN, aktiverad partiell tromboplastintid >1,5×ULN), med blödningstendens;
9. Det finns uppenbar hemoptys inom 2 månader före screening, eller hemoptysvolymen är inte mindre än en halv tesked (2,5 ml) per dag;
10. Avbildningsstudier har visat att tumören har invaderat viktiga blodkärl eller att patientens tumör har stor sannolikhet att invadera viktiga blodkärl under behandlingen och orsaka dödlig blödning;
11. Trombos eller emboliska händelser inträffade inom 6 månader före behandlingsstart, såsom cerebrovaskulära olyckor (inklusive övergående ischemisk attack, hjärnblödning, hjärninfarkt), lungemboli, etc.
12. För närvarande associerad med interstitiell lunginflammation eller interstitiell lungsjukdom, eller en historia av interstitiell lunginflammation eller interstitiell lungsjukdom som kräver hormonbehandling, eller annan lungfibros som kan störa bedömningen och hanteringen av immunrelaterad lungtoxicitet, Organiserad pneumoni (t.ex. bronkiolit) ), pneumokonios, läkemedelsassocierad lunginflammation, idiopatisk lunginflammation eller tecken på aktiv lunginflammation eller allvarligt nedsatt lungfunktion på en datortomografi (CT) av bröstkorgen under screening, men strålningspneumonit är tillåtet inom strålningsområdet: aktiv tuberkulos;
13. Det finns autoimmun sjukdom eller en historia av aktiv autoimmun sjukdom som kan återkomma (inklusive men inte begränsat till: autoimmun hepatit, interstitiell pneumoni, uveit, enterit, hypofysinflammation, vaskulit, nefrit); patienter som har hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling som vitiligo, psoriasis, håravfall, patienter som har kontrollerat typ 1-diabetes genom att använda insulin och patienter som helt har lindrat astma i barndomen och inte behöver ingripa efter att ha varit vuxna kan ingår; Astmatiska patienter behöver luftrörsvidgare för medicinsk intervention kan inte inkluderas;
14. Använd immunsuppressiva medel eller systemisk hormonbehandling för immunsuppression inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas (dos > 10 mg/dag av prednison eller andra terapeutiska hormoner);
15. Använd starka CYP3A4/CYP2C19-inducerare inklusive rifampicin (och dess analoger) och hyperforin perforatum eller starka CYP3A4/CYP2C19-hämmare inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas;
16. Har en allvarlig allergisk historia av någon monoklonal antikropp, anti-angiogent riktat läkemedel;
17. Okontrollerade infektioner under screening;
18. Gravida eller ammande kvinnor;
19. Patienterna vägrade att genomgå en biopsi av tumören vid tidpunkten för inskrivningen och ut ur gruppen.
20. Andra patienter som av läkare utvärderats vara olämpliga för inkludering.