Inibitore multiplo della chinasi bersaglio e anticorpo anti-morte-1 programmato in pazienti con carcinoma tiroideo avanzato

Criterio di inclusione:

1. I pazienti si sono offerti volontari per partecipare a questo studio e hanno firmato il consenso informato;
2. Età: ≥ 18 anni, maschio o femmina;

3. I pazienti con carcinoma tiroideo avanzato non possono essere trattati con un trattamento locale come la chirurgia o l'ablazione a microonde e sono confermati dall'istopatologia o dalla citologia come uno dei seguenti tre tipi di carcinoma tiroideo:

   1. Carcinoma tiroideo differenziato locale avanzato o metastatico, incluso carcinoma papillare della tiroide (inclusi sottotipi follicolari e sottotipi scarsamente differenziati) e carcinoma follicolare tiroideo (inclusi sottotipi a cellule di Hürthle, ecc.).
   2. Carcinoma midollare tiroideo locale avanzato o metastatico.
   3. Carcinoma tiroideo anaplastico.

4. I pazienti con carcinoma tiroideo differenziato devono soddisfare la definizione di refrattarietà allo iodio radioattivo o non sono adatti al trattamento con 131I. La definizione di iodio radioattivo refrattario è la seguente (soddisfa una delle seguenti condizioni):

   1. Almeno una lesione misurabile perde completamente l'assorbimento di iodio durante la terapia con radioiodio;
   2. Sebbene la lesione abbia la capacità di ricevere iodio, almeno una lesione misurabile può ancora raggiungere la progressione della malattia entro 12 mesi dopo il trattamento con iodio131.
   3. ha ricevuto una dose totale di terapia con iodio radioattivo ≥ 22,2 GBq (≥ 600 mCi) e la terapia finale con iodio radioattivo è stata effettuata entro sei mesi prima dell'arruolamento;
5. Se il soggetto è un paziente con carcinoma tiroideo differenziato, il livello di TSH dovrebbe essere al livello di inibizione (<0,5 micro unità/L) del periodo di screening.
6. Almeno una lesione misurabile (secondo RECIST v1.1, il diametro lungo della lesione misurabile scansionata mediante TC spirale deve essere ≥ 10 mm o il diametro corto del linfonodo ingrossato deve essere ≥ 15 mm; secondo gli standard RECIST vl.1, una lesione precedentemente la lesione trattata con trattamento locale può essere utilizzata come lesione bersaglio dopo un chiaro progresso);
7. Stato delle prestazioni: 0~2;
8. Tempo di sopravvivenza stimato ≥ 12 settimane;

9. La funzionalità degli organi principali è normale e soddisfa i seguenti requisiti (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio):

   1. Esame di routine del sangue (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni prima dello screening, nessun fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), nessun farmaco corretto):1) Emoglobina (HB)≥ 90 g / L;2) Conta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;3) piastrine (PLT) ≥ 80 × 109/L;
   2. I test biochimici del sangue sono soggetti ai seguenti criteri (nessuna somministrazione di albumina 14 giorni prima dello screening): 1) Bilirubina totale sierica (BIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); 2) alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST]) < 2,5 × ULN; se metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN;3) Creatinina sierica (Cr) ≤ 1 × ULN o clearance della creatinina endogena > 50 ml/min (formula di Cockcroft-Gault);
   3. Il rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2,3 o il tempo di protrombina (PT) supera l'intervallo dei normali controlli ≤ 6 secondi;
   4. Proteine ​​delle urine <2+ (se le proteine ​​delle urine ≥ 2+, è possibile quantificare le proteine ​​delle urine delle 24 ore, è possibile includere la quantificazione delle proteine ​​delle urine delle 24 ore <1,0 g);
10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) entro 7 giorni prima dell'arruolamento e volontarie per utilizzare metodi appropriati durante il periodo di osservazione ed entro 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio; per gli uomini, deve essere eseguito un intervento chirurgico di sterilizzazione o accettare di utilizzare metodi contraccettivi appropriati durante il periodo di osservazione ed entro 8 settimane dall'ultima somministrazione del farmaco in studio;
11. I pazienti si sottopongono volontariamente a biopsia del tumore al momento dell'arruolamento e fuori dal gruppo.
12. Pazienti che dovrebbero avere una buona compliance e possono accettare una visita di follow-up per l'efficacia e le reazioni avverse in base ai requisiti del programma.

Criteri di esclusione:

1. Avere altri tumori maligni attivi entro 5 anni o contemporaneamente. Possono essere arruolati tumori localizzati che sono stati curati, come carcinoma basocellulare cutaneo, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma prostatico in situ, carcinoma cervicale in situ e carcinoma mammario in situ.
2. Altri trattamenti antitumorali (inclusi ma non limitati a chemioterapia, radioterapia, ecc.) sono stati utilizzati entro 28 giorni prima del primo utilizzo del farmaco in studio. Fatta eccezione per la terapia di inibizione dell'ormone stimolante la tiroide (TSH).
3. Pazienti che sono stati precedentemente trattati con inibitori del checkpoint immunologico (inclusi ma non limitati a Nivolumab, Pembrolizumab, Toripalimab, Sintilimab, ecc.).

4. Ci sono sintomi clinici o malattie del cuore che non sono ben controllate, come:

   1. Secondo lo standard della New York Heart Association (NYHA), disfunzione cardiaca o ecocardiografia di livello II o superiore: frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%;
   2. angina instabile;
   3. L'infarto del miocardio si è verificato entro 1 anno prima dell'inizio del trattamento;
   4. Aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa che richiede trattamento o intervento;
   5. intervallo QT corretto (QTc) > 450 ms (maschio); QTc > 470 ms (femmina) (Calcolo dell'intervallo QTc con la formula di Fridericia; se il QTc è anormale, può essere rilevato tre volte a un intervallo di 2 minuti e viene preso il valore medio);
5. Pazienti con pressione sanguigna alta che non possono essere ridotti al range normale da farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg) (media della PA basata su ≥2 misurazioni), che consente l'uso di un trattamento antipertensivo per raggiungere i parametri di cui sopra ; ci sono state crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva in precedenza;
6. Una varietà di fattori che influenzano l'assorbimento dei farmaci per via orale (come l'incapacità di deglutire, nausea e vomito, diarrea cronica e ostruzione intestinale);
7. I pazienti con rischio di sanguinamento gastrointestinale non possono essere arruolati, inclusi i seguenti: (1) lesioni da ulcera digestiva attiva e sangue occulto nelle feci (++); (2) quelli con una storia di melena ed ematemesi entro 3 mesi;
8. Funzione di coagulazione anormale (INR> 1,5 × ULN, attivato tempo di tromboplastina parziale > 1,5 × ULN), con tendenza al sanguinamento;
9. C'è emottisi evidente entro 2 mesi prima dello screening, o il volume dell'emottisi non è inferiore a mezzo cucchiaino (2,5 ml) al giorno;
10. Studi di imaging hanno dimostrato che il tumore ha invaso vasi sanguigni importanti o che il tumore del paziente ha un'alta probabilità di invadere vasi sanguigni importanti durante il trattamento e causare emorragie fatali;
11. Trombosi o eventi embolici si sono verificati nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), embolia polmonare, ecc.
12. Attualmente associata a polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale, o una storia di polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale che richiede terapia ormonale, o altra fibrosi polmonare che può interferire con la valutazione e la gestione della tossicità polmonare immuno-correlata, polmonite organizzata (p. es., bronchiolite obliterante ), pneumoconiosi, polmonite associata a farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva o grave compromissione della funzionalità polmonare su una tomografia computerizzata (TC) del torace durante lo screening, ma la polmonite da radiazioni è consentita nel campo delle radiazioni: tubercolosi attiva;
13. È presente una malattia autoimmune o una storia di malattia autoimmune attiva che può ripresentarsi (incluse ma non limitate a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, infiammazione ipofisaria, vasculite, nefrite); i pazienti che hanno malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico come vitiligine, psoriasi, perdita di capelli, pazienti che hanno controllato il diabete di tipo 1 usando l'insulina e pazienti che hanno completamente alleviato l'asma durante l'infanzia e non hanno bisogno di intervento dopo essere diventati adulti possono essere incluso; I pazienti asmatici hanno bisogno di broncodilatatori per l'intervento medico non possono essere inclusi;
14. Utilizzare agenti immunosoppressori o terapia ormonale sistemica per l'immunosoppressione entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (dose > 10 mg/giorno di prednisone o altri ormoni terapeutici);
15. Utilizzare forti induttori del CYP3A4/CYP2C19 inclusi rifampicina (e suoi analoghi) e iperforina perforatum o forti inibitori del CYP3A4/CYP2C19 entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio;
16. Avere una grave storia allergica di qualsiasi anticorpo monoclonale, farmaco mirato anti-angiogenico;
17. Infezioni incontrollate durante lo screening;
18. Donne in gravidanza o in allattamento;
19. I pazienti si sono rifiutati di sottoporsi a una biopsia del tumore al momento dell'arruolamento e fuori dal gruppo.
20. Altri pazienti valutati dal medico come non idonei per l'inclusione.