Monikohdekinaasi-inhibiittori ja anti-ohjelmoitu Death-1-vasta-aine potilailla, joilla on pitkälle edennyt kilpirauhassyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat ilmoittautuivat vapaaehtoisesti osallistumaan tähän tutkimukseen ja allekirjoittivat tietoisen suostumuksen;
2. Ikä: ≥ 18 vuotta vanha, mies tai nainen;

3. Pitkälle edenneitä kilpirauhassyöpäpotilaita ei voitu hoitaa paikallisella hoidolla, kuten leikkauksella tai mikroaaltoablaatiolla, ja histopatologia tai sytologia vahvistaa heidän olevan yksi seuraavista kolmesta kilpirauhassyövän tyypistä:

   1. Paikallinen pitkälle edennyt tai metastaattinen erilaistunut kilpirauhassyöpä, mukaan lukien papillaarinen kilpirauhassyöpä (mukaan lukien follikulaariset alatyypit ja huonosti erilaistuneet alatyypit) ja kilpirauhasen follikulaarinen syöpä (mukaan lukien Hürthle-solujen alatyypit jne.).
   2. Paikallinen pitkälle edennyt tai metastaattinen medullaarinen kilpirauhassyöpä.
   3. Anaplastinen kilpirauhassyöpä.

4. Erilaistuneiden kilpirauhassyöpäpotilaiden on täytettävä radiojodiresistentin määritelmä tai se ei sovellu 131I-hoitoon. Radioaktiivisen jodin tulenkestävän materiaalin määritelmä on seuraava (täyttää jokin seuraavista ehdoista):

   1. Ainakin yksi mitattavissa oleva vaurio menettää kokonaan jodin oton radiojodihoidon aikana;
   2. Vaikka vauriolla on jodia vastaanottavaa kykyä, ainakin yksi mitattavissa oleva vaurio voi silti saavuttaa etenevän taudin 12 kuukauden kuluessa jodi131-hoidon jälkeen.
   3. on saanut kokonaisannoksen radioaktiivista jodihoitoa ≥ 22,2 GBq (≥ 600 mCi), ja viimeinen radioaktiivinen jodihoito tapahtui kuuden kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista;
5. Jos tutkittava on potilas, jolla on erilainen kilpirauhassyöpä, TSH-tason tulee olla seulontajakson estotasolla (<0,5 mikroyksikköä/l).
6. Ainakin yksi mitattavissa oleva leesio (RECIST v1.1:n mukaan spiraali-CT:llä skannatun mitattavan leesion pitkän halkaisijan tulee olla ≥ 10 mm tai turvonneen imusolmukkeen lyhyen halkaisijan tulee olla ≥ 15 mm; RECIST vl.1 -standardien mukaan Paikallisella hoidolla käsiteltyä leesiota voidaan käyttää kohdevaurioina selkeän edistymisen jälkeen);
7. Suorituskykytila: 0~2;
8. Arvioitu eloonjäämisaika ≥ 12 viikkoa;

9. Pääelinten toiminta on normaalia ja täyttää seuraavat vaatimukset (7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista):

   1. Rutiinitarkastus (ei verensiirtoa 14 vuorokauden sisällä ennen seulontaa, ei granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (G-CSF), ei lääkitystä korjattu):1) Hemoglobiini (HB)≥ 90g / L;2) Neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109 / L; 3) verihiutaleet (PLT) ≥ 80 × 109 / L;
   2. Veren biokemialliset testit ovat seuraavien kriteerien alaisia ​​(albumiinia ei toimiteta 14 päivää ennen seulontaa): 1) Seerumin kokonaisbilirubiini (BIL) ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN); 2) alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST]) < 2,5 × ULN; jos maksametastaasi, ALAT ja ASAT ≤ 5 × ULN;3) Seerumin kreatiniini (Cr) ≤ 1 × ULN tai endogeeninen kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava);
   3. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 2,3 tai protrombiiniaika (PT) ylittää normaalien kontrollien alueen ≤ 6 sekuntia;
   4. Virtsan proteiini <2+ (jos virtsan proteiini ≥ 2+, 24 tunnin virtsan proteiini voidaan määrittää, 24 tunnin virtsan proteiinin määrä <1,0 g voidaan sisällyttää);
10. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti (seerumi tai virtsa) 7 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista, ja heidän tulee vapaaehtoisesti käyttää asianmukaisia ​​menetelmiä tarkkailujakson aikana ja 8 viikon kuluessa viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen; miehille on suoritettava sterilointileikkaus tai suostuttava käyttämään asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä tarkkailujakson aikana ja 8 viikon kuluessa tutkimuslääkkeen viimeisestä annosta;
11. Potilaille tehdään vapaaehtoisesti kasvainbiopsia ilmoittautumisen yhteydessä ja ryhmästä pois.
12. Potilas, jonka odotetaan olevan hyvä hoitomyöntyvyys ja joka voi hyväksyä seurantakäynnin tehon ja haittavaikutusten selvittämiseksi ohjelman vaatimusten mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

1. Sinulla on muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden sisällä tai samanaikaisesti. Paikallisia kasvaimia, jotka on parannettu, kuten ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhassyöpä in situ, kohdunkaulan karsinooma in situ ja rintasyöpä in situ, voidaan rekisteröidä.
2. Muita kasvainten vastaisia ​​hoitoja (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta kemoterapia, sädehoito jne.) käytettiin 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä. Paitsi kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) estohoito.
3. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu immunologisten tarkistuspisteiden estäjillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, nivolumabi, pembrolitsumabi, toripalimabi, sintilimabi jne.).

4. On olemassa kliinisiä oireita tai sydänsairauksia, jotka eivät ole hyvin hallinnassa, kuten:

   1. New York Heart Associationin (NYHA) standardin mukaan tason II tai korkeampi sydämen toimintahäiriö tai kaikukardiografia: vasemman kammion ejektiofraktio < 50 %;
   2. epästabiili angina pectoris;
   3. Sydäninfarkti tapahtui vuoden sisällä ennen hoidon aloittamista;
   4. Kliinisesti merkittävä supraventrikulaarinen tai ventrikulaarinen rytmihäiriö, joka vaatii hoitoa tai toimenpiteitä;
   5. korjattu QT-aika (QTc) > 450 ms (mies); QTc > 470 ms (nainen) (QTc-ajan laskeminen Friderician kaavalla; jos QTc on epänormaali, se voidaan havaita kolme kertaa 2 minuutin välein ja keskiarvo otetaan);
5. Potilaat, joilla on korkea verenpaine ja joita ei voida laskea normaalille verenpainelääkitys (systolinen verenpaine ≥ 140 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 90 mmHg) (verenpaineen keskiarvo perustuu ≥ 2 mittaukseen), jolloin verenpainetta voidaan käyttää yllä olevien parametrien saavuttamiseksi ; sinulla on aiemmin ollut hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia;
6. Useat tekijät, jotka vaikuttavat suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymiseen (kuten nielemiskyvyttömyys, pahoinvointi ja oksentelu, krooninen ripuli ja suoliston tukos);
7. Potilaita, joilla on ruuansulatuskanavan verenvuodon riski, ei saa ottaa mukaan, mukaan lukien seuraavat: (1) aktiiviset ruoansulatuskanavan haavaumat ja piilevä veri ulosteessa (++); (2) ne, joilla on ollut melena ja hematemesis kolmen kuukauden sisällä;
8. Epänormaali hyytymistoiminto (INR> 1,5 × ULN, aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika > 1,5 × ULN), joilla on verenvuototaipumus;
9. On selvää hemoptysis 2 kuukauden sisällä ennen seulonta, tai hemoptysis tilavuus on vähintään puoli teelusikallista (2,5 ml) päivässä;
10. Kuvaustutkimukset ovat osoittaneet, että kasvain on tunkeutunut tärkeisiin verisuoniin tai että potilaan kasvain on suurella todennäköisyydellä tunkeutunut tärkeisiin verisuoniin hoidon aikana ja aiheuttaa kuolemaan johtavan verenvuodon;
11. Tromboosi tai embolia tapahtui 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista, kuten aivoverenkiertohäiriöt (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenvuoto, aivoinfarkti), keuhkoembolia jne.
12. Tällä hetkellä liitettynä interstitiaaliseen keuhkosairauteen tai interstitiaaliseen keuhkosairauteen tai aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaatii hormonihoitoa, tai muu keuhkofibroosi, joka voi häiritä immuunijärjestelmään liittyvän keuhkotoksisuuden arviointia ja hoitoa, organisoitunut keuhkokuume (esim. bronchiolitis obliterans) ), pneumokonioosi, lääkkeisiin liittyvä keuhkokuume, idiopaattinen keuhkokuume tai näyttöä aktiivisesta keuhkokuumeesta tai vakavasta keuhkojen vajaatoiminnasta rintakehän tietokonetomografiassa (CT) seulonnan aikana, mutta säteilykeuhkotulehdus on sallittu säteilyn alalla: aktiivinen tuberkuloosi;
13. On olemassa autoimmuunisairaus tai aktiivinen autoimmuunisairaus, joka voi uusiutua (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: autoimmuunihepatiitti, interstitiaalinen keuhkokuume, uveiitti, enteriitti, aivolisäketulehdus, vaskuliitti, nefriitti); voidaan ottaa potilaat, joilla on ihosairaus, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, kuten vitiligo, psoriaasi, hiustenlähtö, potilaat, jotka ovat saaneet tyypin 1 diabeteksen hallintaan insuliinilla, ja potilaat, jotka ovat lieventyneet astmasta täysin lapsuudessa ja jotka eivät tarvitse hoitoa aikuistuttuaan. mukana; Astmapotilaat tarvitsevat keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä lääketieteellisiin toimenpiteisiin ei voida sisällyttää;
14. Käytä immunosuppressiivisia aineita tai systeemistä hormonihoitoa immunosuppressioon 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (annos > 10 mg/vrk prednisonia tai muita terapeuttisia hormoneja);
15. Käytä vahvoja CYP3A4/CYP2C19-indusoijia, mukaan lukien rifampisiini (ja sen analogit) ja hyperforin perforatum tai vahvoja CYP3A4/CYP2C19-estäjiä 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista;
16. sinulla on vakava allerginen historia jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle, anti-angiogeeniselle kohdennetulle lääkkeelle;
17. Hallitsemattomat infektiot seulonnan aikana;
18. raskaana olevat tai imettävät naiset;
19. Potilaat kieltäytyivät ottamasta kasvaimen biopsiaa ilmoittautumisen yhteydessä ja poistuneet ryhmästä.
20. Muut potilaat, jotka lääkäri on arvioinut soveltumattomiksi sisällytettäviksi.