Multiple Target Kinase Inhibitor og Anti-Programmed Death-1 antistof hos patienter med avanceret skjoldbruskkirtelkræft

Inklusionskriterier:

1. Patienter meldte sig frivilligt til at deltage i denne undersøgelse og underskrev informeret samtykke;
2. Alder: ≥ 18 år gammel, mand eller kvinde;

3. Avancerede skjoldbruskkirtelkræftpatienter kunne ikke behandles med lokal behandling, såsom kirurgi eller mikrobølgeablation, og er bekræftet af histopatologi eller cytologi for at være en af ​​følgende tre typer skjoldbruskkirtelkræft:

   1. Lokalt fremskreden eller metastatisk differentieret skjoldbruskkirtelkræft, herunder papillært skjoldbruskkirtelcarcinom (inklusive follikulære subtyper og dårligt differentierede subtyper) og skjoldbruskkirtelfollikulært carcinom (inklusive Hürthle-celleundertyper osv.).
   2. Lokalt fremskredent eller metastatisk medullært skjoldbruskkirtelcarcinom.
   3. Anaplastisk kræft i skjoldbruskkirtlen.

4. Patienter med differentieret skjoldbruskkirtelkræft skal opfylde definitionen af ​​radiojod-refraktær eller er ikke egnet til 131I-behandling. Definitionen af ​​radioaktivt iod ildfast er som følger (opfylder en af ​​følgende betingelser):

   1. Mindst én målbar læsion mister fuldstændigt jodoptagelsen under radiojodbehandling;
   2. Selvom læsionen har jod-modtageevne, kan mindst én målbar læsion stadig opnå progressiv sygdom inden for 12 måneder efter iodine131-behandling.
   3. har modtaget en total dosis radioaktivt jodbehandling ≥ 22,2 GBq (≥ 600 mCi), og den sidste radioaktive jodbehandling var inden for seks måneder før indskrivning;
5. Hvis forsøgspersonen er en patient med differentieret skjoldbruskkirtelkræft, bør TSH-niveauet være på hæmningsniveauet (<0,5 mikroenhed/L) fra screeningsperioden.
6. Mindst én målbar læsion (i henhold til RECIST v1.1 skal den lange diameter af målbar læsion scannet ved spiral-CT være ≥ 10 mm, eller den korte diameter af den hævede lymfeknude skal være ≥ 15 mm; ifølge RECIST vl.1-standarder, en tidligere behandlet læsion med lokal behandling kan bruges som mållæsioner efter tydelig fremgang);
7. Ydeevne Status: 0~2;
8. Estimeret overlevelsestid ≥ 12 uger;

9. Hovedorganernes funktion er normal og opfylder følgende krav (inden for 7 dage før studiebehandlingens start):

   1. Blodrutineundersøgelse (ingen blodtransfusion inden for 14 dage før screening, ingen granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), ingen medicin korrigeret):1) Hæmoglobin (HB)≥ 90g/L;2) Neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;3) blodplader (PLT) ≥ 80 x 109/L;
   2. Biokemiske blodprøver er underlagt følgende kriterier (der afgives intet albumin 14 dage før screening):1) Serum total bilirubin (BIL) ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN); 2) alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST]) < 2,5 x ULN; hvis levermetastaser, ALT og ASAT ≤ 5 × ULN;3) Serumkreatinin (Cr) ≤ 1 × ULN eller endogen kreatininclearance > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formel);
   3. Internationalt normaliseret forhold (INR) ≤ 2,3 eller protrombintid (PT) overstiger området for normale kontroller ≤ 6 sekunder;
   4. Urinprotein <2+ (hvis urinprotein ≥ 2+, kan 24-timers urinprotein kvantificeres, 24-timers urinproteinkvantificering <1,0 g kan inkluderes);
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest (serum eller urin) inden for 7 dage før indskrivning og frivilligt bruge passende metoder i observationsperioden og inden for 8 uger efter den sidste indgift af studielægemiddel; for mænd skal der udføres steriliseringskirurgi eller acceptere at bruge passende præventionsmetoder i observationsperioden og inden for 8 uger efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet;
11. Patienter gennemgår frivilligt tumorbiopsi på tidspunktet for indskrivning og ud af gruppen.
12. Patient, som forventes at have god compliance og kan acceptere opfølgningsbesøg for effekt og bivirkninger i henhold til programkravene.

Ekskluderingskriterier:

1. Har andre aktive maligniteter inden for 5 år eller på samme tid. Lokaliserede tumorer, der er blevet helbredt, såsom kutant basalcellecarcinom, kutant pladecellecarcinom, overfladisk blærekræft, prostatacarcinom in situ, cervikal carcinom in situ og brystcarcinom in situ, kan tilmeldes.
2. Andre antitumorbehandlinger (herunder men ikke begrænset til kemoterapi, strålebehandling osv.) blev anvendt inden for 28 dage før den første brug af undersøgelseslægemidlet. Bortset fra thyroidstimulerende hormon (TSH) hæmningsterapi.
3. Patienter, der tidligere er blevet behandlet med immunologiske checkpoint-hæmmere (herunder, men ikke begrænset til, Nivolumab, Pembrolizumab, Toripalimab, Sintilimab, etc.).

4. Der er kliniske symptomer eller sygdomme i hjertet, som ikke er godt kontrolleret, såsom:

   1. Ifølge New York Heart Association (NYHA) standard, niveau II eller højere hjertedysfunktion eller ekkokardiografi: venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50 %;
   2. ustabil angina;
   3. Myokardieinfarkt opstod inden for 1 år før behandlingsstart;
   4. Klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, der kræver behandling eller intervention;
   5. korrigeret QT-interval(QTc) > 450ms (han); QTc > 470ms (hun) (Beregning af QTc-interval med Fridericia-formlen; hvis QTc er unormalt, kan det detekteres tre gange med et interval på 2 minutter, og gennemsnitsværdien tages);
5. Patienter med forhøjet blodtryk, som ikke kan reduceres til normalområdet med antihypertensiv medicin (systolisk blodtryk ≥140 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg) (gennemsnit af BP baseret på ≥2 målinger), hvilket tillader brugen af ​​antihypertensiv behandling for at opnå ovenstående parametre ; der har tidligere været hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
6. En række faktorer, der påvirker absorptionen af ​​oral medicin (såsom manglende evne til at synke, kvalme og opkastning, kronisk diarré og intestinal obstruktion);
7. Patienter med risiko for gastrointestinal blødning er muligvis ikke inkluderet, herunder følgende: (1) aktive fordøjelsessår og fækalt okkult blod (++); (2) dem med en historie med melena og hæmatemese inden for 3 måneder;
8. Unormal koagulationsfunktion (INR>1,5×ULN, aktiveret partiel tromboplastintid >1,5×ULN), med blødningstendens;
9. Der er tydelig hæmoptyse inden for 2 måneder før screening, eller hæmoptysevolumen er ikke mindre end en halv teskefuld (2,5 ml) om dagen;
10. Billeddiagnostiske undersøgelser har vist, at tumoren har invaderet vigtige blodkar, eller at patientens tumor har stor sandsynlighed for at invadere vigtige blodkar under behandlingen og forårsage dødelig blødning;
11. Trombose eller emboliske hændelser opstod inden for 6 måneder før behandlingsstart, såsom cerebrovaskulære ulykker (herunder forbigående iskæmisk anfald, hjerneblødning, hjerneinfarkt), lungeemboli osv.
12. I øjeblikket forbundet med interstitiel lungebetændelse eller interstitiel lungesygdom, eller en historie med interstitiel lungebetændelse eller interstitiel lungesygdom, der kræver hormonbehandling, eller anden lungefibrose, der kan interferere med vurderingen og håndteringen af ​​immunrelateret lungetoksicitet, Organiseret lungebetændelse obliteranchiolitis (f.eks. ), pneumokoniose, lægemiddelassocieret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse eller alvorlig svækket lungefunktion på en thorax-computertomografi (CT) scanning under screening, men strålingspneumonitis er tilladt inden for strålingsområdet: aktiv tuberkulose;
13. Der er autoimmun sygdom eller en historie med aktiv autoimmun sygdom, som kan opstå igen (herunder, men ikke begrænset til: autoimmun hepatitis, interstitiel pneumoni, uveitis, enteritis, hypofysebetændelse, vaskulitis, nefritis); patienter, der har hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling såsom vitiligo, psoriasis, hårtab, patienter, der har kontrolleret type 1-diabetes ved at bruge insulin, og patienter, der har lindret fuldstændig astma i barndommen og ikke har behov for intervention efter at være voksne, kan inkluderet; Astmatiske patienter har brug for bronkodilatatorer til medicinsk intervention kan ikke inkluderes;
14. Brug immunsuppressive midler eller systemisk hormonbehandling til immunsuppression inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (dosis > 10 mg/dag af prednison eller andre terapeutiske hormoner);
15. Brug stærke CYP3A4/CYP2C19-inducere inklusive rifampicin (og dets analoger) og hyperforin perforatum eller stærke CYP3A4/CYP2C19-hæmmere inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling;
16. Har en alvorlig allergisk historie med ethvert monoklonalt antistof, anti-angiogent målrettet lægemiddel;
17. Ukontrollerede infektioner under screening;
18. Gravide eller ammende kvinder;
19. Patienterne nægtede at gennemgå en biopsi af tumoren på tidspunktet for indskrivning og ud af gruppen.
20. Andre patienter vurderet af lægen til at være uegnede til inklusion.