Multiple Target Kinase-remmer en anti-geprogrammeerd Death-1-antilichaam bij patiënten met gevorderde schildklierkanker

Inclusiecriteria:

1. Patiënten meldden zich vrijwillig aan om aan dit onderzoek deel te nemen en ondertekenden geïnformeerde toestemming;
2. Leeftijd: ≥ 18 jaar, man of vrouw;

3. Patiënten met schildklierkanker in een vergevorderd stadium konden niet worden behandeld met lokale behandelingen zoals chirurgie of microgolfablatie, en door histopathologie of cytologie wordt bevestigd dat het een van de volgende drie typen schildklierkanker is:

   1. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde gedifferentieerde schildklierkanker, waaronder papillair schildkliercarcinoom (inclusief folliculaire subtypen en slecht gedifferentieerde subtypen) en folliculair schildkliercarcinoom (inclusief Hürthle-celsubtypen, enz.).
   2. Lokaal gevorderd of gemetastaseerd medullair schildkliercarcinoom.
   3. Anaplastische schildklierkanker.

4. Patiënten met gedifferentieerde schildklierkanker moeten voldoen aan de definitie van ongevoelig voor radioactief jodium of zijn niet geschikt voor behandeling met 131I. De definitie van vuurvast materiaal met radioactief jodium is als volgt (voldoe aan een van de volgende voorwaarden):

   1. Ten minste één meetbare laesie verliest de opname van jodium volledig tijdens therapie met radioactief jodium;
   2. Hoewel de laesie jodium-ontvangend vermogen heeft, kan ten minste één meetbare laesie binnen 12 maanden na jodium131-behandeling nog steeds progressieve ziekte bereiken.
   3. een totale dosis radioactieve jodiumtherapie heeft gekregen van ≥ 22,2 GBq (≥ 600 mCi), en de laatste radioactieve jodiumtherapie was binnen zes maanden vóór inschrijving;
5. Als de proefpersoon een patiënt is met gedifferentieerde schildklierkanker, moet het TSH-niveau op het remmingsniveau (<0,5 micro-eenheid/L) van de screeningperiode zijn.
6. Ten minste één meetbare laesie (volgens RECIST v1.1 moet de lange diameter van de meetbare laesie gescand door spiraal-CT ≥ 10 mm zijn of de korte diameter van de gezwollen lymfeklier moet ≥ 15 mm zijn; volgens de normen van RECIST vl.1 moet een eerder behandelde laesie met lokale behandeling kan worden gebruikt als doellaesie na duidelijke vooruitgang);
7. Prestatiestatus: 0~2;
8. Geschatte overlevingstijd ≥ 12 weken;

9. De hoofdorganen functioneren normaal en voldoen aan de volgende vereisten (binnen 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling):

   1. Bloed routineonderzoek (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen voor screening, geen granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF), geen medicatie gecorrigeerd):1) Hemoglobine (HB) ≥ 90g / L;2) Aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109 / L;3) bloedplaatjes (PLT) ≥ 80 × 109 / L;
   2. Bloedbiochemische tests zijn onderworpen aan de volgende criteria (er wordt geen albumine afgeleverd 14 dagen voorafgaand aan de screening): 1) Serum totaal bilirubine (BIL) ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN); 2) alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST])< 2,5 × ULN; bij levermetastasen, ALAT en ASAT ≤ 5 × ULN;3) Serumcreatinine (Cr) ≤ 1 × ULN of endogene creatinineklaring > 50ml/min (Cockcroft-Gault-formule);
   3. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 2,3 of protrombinetijd (PT) overschrijdt het bereik van normale controles ≤ 6 seconden;
   4. Urine-eiwit <2+ (als urine-eiwit ≥ 2+, 24-uurs urine-eiwit kan worden gekwantificeerd, 24-uurs urine-eiwitkwantificatie <1,0 g kan worden opgenomen);
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (serum of urine) binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving en dienen zich vrijwillig aan te melden om geschikte methoden te gebruiken tijdens de observatieperiode en binnen 8 weken na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; voor mannen moet een sterilisatieoperatie worden uitgevoerd, of moet worden overeengekomen om geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de observatieperiode en binnen 8 weken na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
11. Patiënten ondergaan vrijwillig een tumorbiopsie op het moment van inschrijving en buiten de groep.
12. Patiënt van wie wordt verwacht dat deze goed meewerkt en een vervolgbezoek kan accepteren voor de werkzaamheid en bijwerkingen volgens de programmavereisten.

Uitsluitingscriteria:

1. Andere actieve maligniteiten hebben binnen 5 jaar of tegelijkertijd. Gelokaliseerde tumoren die zijn genezen, zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, prostaatcarcinoom in situ, cervicaal carcinoom in situ en mammacarcinoom in situ, kunnen worden ingeschreven.
2. Andere antitumorbehandelingen (inclusief maar niet beperkt tot chemotherapie, radiotherapie, enz.) werden gebruikt binnen 28 dagen voorafgaand aan het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel. Met uitzondering van remmingstherapie met schildklierstimulerend hormoon (TSH).
3. Patiënten die eerder zijn behandeld met immunologische checkpoint-remmers (inclusief maar niet beperkt tot Nivolumab, Pembrolizumab, Toripalimab, Sintilimab, enz.).

4. Er zijn klinische symptomen of ziekten van het hart die niet goed onder controle zijn, zoals:

   1. Volgens de New York Heart Association (NYHA) standaard, niveau II of hoger cardiale disfunctie of echocardiografie: linkerventrikelejectiefractie <50%;
   2. instabiele angina;
   3. Myocardinfarct trad op binnen 1 jaar voor aanvang van de behandeling;
   4. Klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmie die behandeling of interventie vereist;
   5. gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 450 ms (mannelijk); QTc > 470 ms (vrouwelijk) (berekening van het QTc-interval met de Fridericia-formule; als de QTc abnormaal is, kan deze driemaal worden gedetecteerd met een interval van 2 minuten en wordt de gemiddelde waarde genomen);
5. Patiënten met hoge bloeddruk die niet tot het normale bereik kunnen worden teruggebracht door antihypertensiva (systolische bloeddruk ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg) (gemiddelde van BP op basis van ≥2 metingen), waardoor het gebruik van antihypertensieve behandeling mogelijk is om de bovenstaande parameters te bereiken ; er is eerder een hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie geweest;
6. Een verscheidenheid aan factoren die de absorptie van orale medicatie beïnvloeden (zoals onvermogen om te slikken, misselijkheid en braken, chronische diarree en darmobstructie);
7. Patiënten met een risico op gastro-intestinale bloedingen mogen niet worden ingeschreven, waaronder de volgende: (1) actieve laesies van spijsverteringszweren en occult fecaal bloed (++); (2) degenen met een voorgeschiedenis van melena en hematemesis binnen 3 maanden;
8. Abnormale stollingsfunctie (INR>1,5×ULN, geactiveerd partiële tromboplastinetijd >1,5×ULN), met neiging tot bloeden;
9. Er is duidelijke bloedspuwing binnen 2 maanden vóór de screening, of het bloedspuwingsvolume is niet minder dan een halve theelepel (2,5 ml) per dag;
10. Beeldvormingsstudies hebben aangetoond dat de tumor belangrijke bloedvaten is binnengedrongen of dat de tumor van de patiënt een grote kans heeft belangrijke bloedvaten binnen te dringen tijdens de behandeling en fatale bloedingen te veroorzaken;
11. Trombose of embolische voorvallen deden zich voor binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling, zoals cerebrovasculaire accidenten (waaronder TIA, hersenbloeding, herseninfarct), longembolie, enz.
12. Momenteel geassocieerd met interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte, of een voorgeschiedenis van interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte die hormonale therapie vereist, of andere pulmonaire fibrose die de beoordeling en behandeling van immuungerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren, georganiseerde pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans ), pneumoconiose, geneesmiddelgerelateerde pneumonie, idiopathische pneumonie, of bewijs van actieve pneumonie of ernstig verminderde longfunctie op een computertomografie (CT)-scan van de borstkas tijdens screening, maar bestralingspneumonitis is toegestaan ​​in het bestralingsveld: actieve tuberculose;
13. Er is een auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekte die kan terugkeren (inclusief maar niet beperkt tot: auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hypofyse-ontsteking, vasculitis, nefritis); patiënten met huidziekten waarvoor geen systemische behandeling nodig is, zoals vitiligo, psoriasis, haaruitval, patiënten die type 1-diabetes onder controle hebben door insuline te gebruiken, en patiënten die astma in hun jeugd volledig hebben verlicht en geen interventie nodig hebben nadat ze volwassen zijn. inbegrepen; Astmapatiënten die luchtwegverwijders nodig hebben voor medische interventie kunnen niet worden opgenomen;
14. Gebruik immunosuppressiva of systemische hormonale therapie voor immunosuppressie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (dosis> 10 mg / dag prednison of andere therapeutische hormonen);
15. Gebruik sterke CYP3A4/CYP2C19-inductoren waaronder rifampicine (en zijn analogen) en hyperforine perforatum of sterke CYP3A4/CYP2C19-remmers binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling;
16. Een ernstige allergische voorgeschiedenis hebben van een monoklonaal antilichaam, anti-angiogeen gericht medicijn;
17. Ongecontroleerde infecties tijdens screening;
18. Zwangere of zogende vrouwen;
19. Patiënten weigerden een biopsie van de tumor te ondergaan op het moment van inschrijving en buiten de groep.
20. Andere patiënten die door de arts werden beoordeeld als ongeschikt voor opname.