COVID-19 の封じ込めを促進する (C3-RCT)

SARS-CoV-2 感染によって引き起こされる COVID-19 は、急速にエスカレートする世界的なパンデミックです(9)。 中国のような一部の国では、記録されている新しい症例数が大幅に減少していますが、パンデミックはほとんどの国で上昇し、エスカレートしています。 流行の第二波が来るかどうかは不明です。

COVID-19 のほとんどの症例は、無症候性であるか、症状が最小限 (~80%) であり、病気の伝染のキャリアとして機能します。 最近の縦断的研究は、咽頭における SARS-COV-2 ウイルス量が COVID-19 の前駆期に最も高いことを示しています。 したがって、気道の播種および疾患の拡大の前に、早期の治療的介入が有望な戦略になる可能性があります。 そのような人々は自己隔離するようにアドバイスされていますが、多くの人は、特に資源の乏しい環境では (貧困、過密、環境条件、個人的信念、スティグマ、人間の過ちやすさなどのいくつかの要因により)、他者との接触を続けているため、伝染病。 したがって、外来患者の感染期間を短縮すると、流行が短縮され、それによって罹患率と死亡率が低下するため、公衆衛生に大きな影響を与えます。

より深刻な疾患を発症する 15 ～ 20% の進行を遅らせることは、症例の急増に対処するのに苦労している公衆衛生システムに利益をもたらすため、死亡率に影響を与える可能性があります。 したがって、ウイルス量、ウイルス排出、病気の期間、重度の病気への進行を減らすことができる治療薬が緊急に必要とされています。 HIV 感染者および特定のサブグループ (35 歳以上で、糖尿病や高血圧などの併存症のある人を含む) は、病気の進行の「リスクが高い」可能性があることに注意することが重要です。 このような人は集合的に高リスク群を構成し、疾患進行のリスクが最も高くなります。 HIV 感染者の疾患進行のリスクと、彼らが HIV 非感染者と同程度に NTZ の介入に反応するかどうかは不明のままです。

NTZは、クリプトスポリジウム・パルバムおよびランブリア・ランブリアによる下痢の治療薬として米国で認可されています。 NTZはチゾキサニドのプロドラッグであり、広範囲の抗ウイルス特性も持ち、多くのウイルス適応症があり、コロナウイルスに対して有望な薬力学を示しています。 NTZ は、クラス初の広域スペクトル抗ウイルス薬として特定され、インフルエンザの治療に再利用されています。 NTZの活性循環代謝産物であるチゾキサニドを評価するin vitro研究は、広範囲のインフルエンザA型およびB型、HIN1、H3N2、H3N2V、H3N8、H5N9、H7N1およびオセルタミビル耐性株およびコロナウイルスの複製を阻害します。 エボラ、B 型肝炎、C 型肝炎、ロタウイルス、ノロウイルスなど、いくつかのウイルスに対して抗ウイルス活性があることが示されています。

The Lancet Infectious Diseases で最近発表された第 2b/3 相臨床試験では、NTZ 徐放性製剤 600 mg を 1 日 2 回 5 日間経口投与すると、臨床症状の期間が短縮され、臨床検査で確認されたインフルエンザ患者のプラセボと比較してウイルス排出が減少することがわかりました。 . これらの投与量は、インフルエンザや他のウイルスによって引き起こされるウイルス性呼吸器感染症の治療に適しています。これは、インビトロの IC50 が通常 0.1 ～ 1ug/mL であるためです。 同じ研究はまた、インフルエンザやその他の記録された呼吸器ウイルス感染症にかかっていないインフルエンザ様疾患の被験者に潜在的な利点を示唆しました.

チゾキサニドの広域スペクトル抗ウイルス活性は、ウイルス複製に関与する宿主制御経路への干渉に起因します。 これらの経路には、IFN および mTOR1 (オートファジー) シグナル伝達経路が含まれます。 NTZ は、細胞質 RNA センシングと I 型 IFN 経路を広く増幅することにより、先天的な抗ウイルス機構をアップレギュレートします。 また、抗ウイルスおよび抗菌メカニズムであるオートファジーの強力なドライバーでもあります。 したがって、NTZ は、ウイルスが宿主の細胞防御を回避するために標的とする正確な宿主メカニズムをアップレギュレートすることにより、ウイルス感染を妨害します。 さらに、NTZ は、翻訳後レベルでウイルスのヘマグルチニンの成熟をブロックすることにより、ノイラミニダーゼ阻害剤耐性株を含む広範囲のインフルエンザ ウイルスの複製を阻害します。 NTZ は、細胞内輸送および宿主細胞膜へのウイルス ヘマグルチニンの挿入を阻害します。 細胞培養研究では、NTZ はノイラミニダーゼ阻害剤と相乗的に作用します。

NTZは、インフルエンザウイルスのヘマグルチニン抗原に対する作用と同様に、SARS-CoV-2のグリコシル化を阻害する可能性があります。 さらに、NTZ は、in vitro および in vivo の両方でマウス マクロファージからの IL-6 産生に対する阻害活性も示します。 さらに、SARS-CoV-2 のような IL-6 の過剰産生 (サイトカイン ストーム) に関連する疾患が NTZ によって改善される可能性が十分にあります。

NTZ は、ウイルス量が咽頭で最も高い場合に COVID-19 の早期治療に役立つ可能性があります。ウイルスの排出を制限するのに役立ち、病気の伝染を大幅に減らすことができます。 同じグループでは、重篤な疾患への進行を遅らせる可能性があります。 COVID-19 患者の 15 ～ 20% だけが重症化する可能性がありますが、現在米国と南アフリカの西ケープ州で経験されているように、多数のそのような患者が医療システムを完全に圧倒します。 したがって、NTZが軽度から中等度のCOVID-19疾患の患者に有用であるかどうかは不明のままであり、緊急に対処する必要があります. 病気の期間 (発症前の期間は可変であり、症状の発症はかなりのリコール バイアスの影響を受ける) とウイルス量 (解剖学的位置によって異なる可能性があり、耐性と宿主免疫に依存する) を代用尺度として使用することに信頼性がないことは、研究者が以下を意味することを意味します。 NTZが臨床的に意味のある結果をもたらすかどうかを判断するために、第IIB/III相試験に着手する必要があります。

研究デザイン: 単一段階、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験。

主な目的: 入院していない患者の軽度から重度の COVID-19 への進行を軽減するニタゾキサニド (NTZ) の有効性を評価すること。

重要性と影響: 研究者は、南アフリカの 4 つの都市の複数の施設で、症状が軽度で入院していない 440 人の COVID-19 患者を募集する無作為化プラセボ対照試験を実施します。 主要評価項目は、WHO の臨床進行尺度に基づいた時間別 (30 日および 60 日) の疾患重症度です。 これは、病気の伝染と流行の拡大に影響を与えるでしょう。 重症疾患への進行率によって、入院率、罹患率、および死亡率が決まります。 また、医療の負担やコストを削減し、医療従事者の安全性を向上させることにも影響します。 研究者らは、NTZ により重篤な疾患への進行 (受診または入院の必要性) が減少すると予測しています。 疾患の進行は HIV 感染者またはリスクが高い患者 (高齢患者または免疫抑制患者) で発生する可能性が高いため、研究者は HIV 感染患者およびリスクが高い患者の無作為化を層別化します。