Catalisando a contenção do COVID-19 (C3-RCT)

O COVID-19 causado pela infecção por SARS-CoV-2 é uma pandemia global de rápida escalada (9). A pandemia está em uma trajetória ascendente e crescente na maioria dos países, embora alguns países como a China tenham mostrado uma diminuição substancial no número de novos casos registrados. Não está claro se haverá uma segunda onda da epidemia.

A maioria dos casos de COVID-19 são assintomáticos ou apresentam sintomas mínimos (~80%) e atuam como portadores da transmissão da doença. Estudos longitudinais recentes indicam que a carga viral SARS-COV-2 na faringe é mais alta durante a fase prodrômica do COVID-19. Assim, a intervenção terapêutica precoce, antes da disseminação do trato respiratório e amplificação da doença, provavelmente será uma estratégia promissora. Embora essas pessoas sejam aconselhadas a ficar em auto-isolamento, muitas, especialmente em ambientes com poucos recursos (devido a vários fatores, incluindo pobreza, superlotação, condições ambientais, crenças pessoais, estigma e falibilidade humana), continuam a ter contato com outras pessoas, alimentando assim o epidemia. Portanto, reduzir o período de infecciosidade em pacientes ambulatoriais terá grande impacto na saúde pública ao encurtar a epidemia, reduzindo assim a morbimortalidade.

Retardar a progressão dos 15 a 20% que desenvolverão doenças mais graves trará benefícios para o sistema público de saúde, que luta para lidar com o aumento de casos e, portanto, terá um provável impacto na mortalidade. Assim, são urgentemente necessários agentes terapêuticos que possam reduzir a carga viral, a eliminação viral, a duração da doença e a progressão para doença grave. É importante observar que as pessoas infectadas pelo HIV e certos subgrupos (incluindo aqueles com mais de 35 anos de idade e com comorbidades como diabetes e hipertensão, etc.) podem ter um “risco aumentado” de progressão da doença. Coletivamente, essas pessoas constituiriam um grupo de risco aumentado e correm o maior risco de progressão da doença. O risco de progressão da doença em pessoas infectadas pelo HIV e se eles responderão à intervenção NTZ da mesma forma que as pessoas não infectadas pelo HIV permanecem desconhecidos.

A NTZ é licenciada nos EUA para o tratamento da diarreia causada por Cryptosporidium parvum e Giardia lamblia. NTZ é um pró-fármaco para tizoxanida, que também possui propriedades antivirais de amplo espectro, tem muitas indicações virais e mostra farmacodinâmica promissora contra Coronaviridae. NTZ foi identificado como um medicamento antiviral de amplo espectro de primeira classe e foi reaproveitado para o tratamento da gripe. Estudos in vitro avaliando a tizoxanida, o metabólito circulante ativo do NTZ, inibe a replicação de ampla gama de influenza A e B, HIN1, H3N2, H3N2V, H3N8, H5N9, H7N1 e cepas resistentes ao oseltamivir e coronavírus. Foi demonstrado que tem atividade antiviral contra vários vírus, incluindo Ebola, hepatite B e C, rotavírus e norovírus.

Um ensaio clínico de Fase 2b/3 publicado recentemente no The Lancet Infectious Diseases constatou que a administração oral de formulação de liberação lenta de NTZ 600 mg duas vezes ao dia por cinco dias reduziu a duração dos sintomas clínicos e reduziu o derramamento viral em comparação com o placebo em pessoas com influenza confirmada em laboratório . Essas dosagens são adequadas para o tratamento de infecções respiratórias virais causadas por influenza e outros vírus, pois os IC50s in vitro estão tipicamente entre 0,1 e 1 µg/mL. O mesmo estudo também sugeriu um benefício potencial para indivíduos com doença semelhante à influenza que não tiveram influenza ou outra infecção viral respiratória documentada.

A atividade antiviral de amplo espectro da tizoxanida é atribuída à interferência nas vias reguladas pelo hospedeiro envolvidas na replicação viral. Essas vias incluem as vias de sinalização IFN e mTOR1 (autofagia). O NTZ regula positivamente os mecanismos antivirais inatos, amplificando amplamente a detecção de RNA citoplasmático e as vias de IFN tipo I. É também um potente condutor da autofagia, um mecanismo antiviral e antibacteriano. Assim, o NTZ interfere na infecção viral regulando positivamente os mecanismos precisos do hospedeiro que os vírus visam para contornar as defesas celulares do hospedeiro. Além disso, o NTZ inibe a replicação de uma ampla variedade de vírus influenza, incluindo cepas resistentes ao inibidor de neuraminidase, bloqueando a maturação da hemaglutinina viral no nível pós-traducional. O NTZ prejudica o tráfego intracelular e a inserção da hemaglutinina viral na membrana plasmática do hospedeiro. Em estudos de cultura celular, o NTZ atua sinergicamente com os inibidores da neuraminidase.

O NTZ pode inibir a glicosilação do SARS-CoV-2, semelhante à sua ação no antígeno hemaglutinina do vírus influenza. Além disso, o NTZ também exibe atividade inibitória contra a produção de IL-6 a partir de macrófagos murinos in vitro e in vivo. Além disso, existe uma boa possibilidade de que doenças associadas à superprodução de IL-6 (tempestade de citocinas) como SARS-CoV-2 possam ser melhoradas por NTZ.

NTZ pode ser útil para o tratamento precoce de COVID-19 quando a carga viral é mais alta na faringe; e poderia servir para limitar o derramamento viral, reduzindo significativamente a transmissão da doença. No mesmo grupo, pode retardar a progressão para doença grave. Embora apenas 15 a 20% dos pacientes com COVID-19 possam desenvolver doença grave, um grande número desses pacientes sobrecarregará totalmente os sistemas de saúde, como ocorre atualmente nos EUA e na província de Western Cape, na África do Sul. Assim, se o NTZ é útil em pacientes com doença leve a moderada por COVID-19 permanece sem esclarecimento e precisa ser tratado com urgência. A falta de confiabilidade no uso da duração da doença (o período pré-sintomático é variável e o início dos sintomas está sujeito a um viés de memória substancial) e a carga viral (pode ser diferente em diferentes localizações anatômicas e dependerá da tolerância e da imunidade do hospedeiro) como medidas representativas significa que os investigadores tem que embarcar em um estudo de fase IIB/III para determinar se NTZ afeta um resultado clinicamente significativo.

Desenho do estudo: Um estudo de estágio único, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo.

Objetivo primário: Avaliar a eficácia da nitazoxanida (NTZ) na redução da progressão de COVID-19 leve a grave em pacientes não hospitalizados.

Significado e impacto: Os investigadores realizarão um estudo randomizado controlado por placebo recrutando 440 pacientes com COVID-19 levemente sintomáticos não hospitalizados em vários locais de 4 cidades na África do Sul. A medida de resultado primário será a gravidade da doença específica do tempo (30 e 60 dias) com base na escala de progressão clínica da OMS. Isso terá implicações para a transmissão de doenças e amplificação da epidemia. A taxa de progressão para doença grave determinará as taxas de hospitalização, morbidade e mortalidade. Também terá implicações para reduzir a carga e os custos da saúde e melhorar a segurança dos profissionais de saúde. Os investigadores prevêem que a progressão para doença grave (necessidade de apresentação ou internação hospitalar) será reduzida com NTZ. Como a progressão da doença ocorrerá mais provavelmente naqueles infectados pelo HIV ou com risco aumentado (pacientes mais velhos ou com imunossupressão), os investigadores irão estratificar a randomização para pacientes infectados pelo HIV e com risco aumentado.