Katalyserer inneslutningen av COVID-19 (C3-RCT)

COVID-19 som er forårsaket av SARS-CoV-2-infeksjon er en raskt eskalerende global pandemi(9). Pandemien er på en oppadgående og eskalerende bane i de fleste land, selv om noen land som Kina har vist en betydelig nedgang i antall nye tilfeller som registreres. Det er uklart om det vil komme en ny bølge av epidemien.

De fleste tilfeller av COVID-19 er enten asymptomatiske eller har minimale symptomer (~80%) og fungerer som bærere for sykdomsoverføring. Nyere longitudinelle studier indikerer at SARS-COV-2 virusmengden i svelget er høyest under prodromalfasen av COVID-19. Derfor vil tidlig terapeutisk intervensjon, før spredning av luftveiene og sykdomsforsterkning, sannsynligvis være en lovende strategi. Selv om slike personer rådes til å være i selvisolasjon, fortsetter mange, spesielt i ressurssvake omgivelser (på grunn av flere faktorer, inkludert fattigdom, overbefolkning, miljøforhold, personlig tro, stigma og menneskelig feilbarlighet), å ha kontakt med andre, og gir næring til epidemi. Derfor vil reduksjon av smitteperioden hos ambulante pasienter ha stor folkehelsepåvirkning ved å forkorte epidemien, og dermed redusere sykelighet og dødelighet.

Å bremse utviklingen av de 15 til 20 % som vil utvikle mer alvorlig sykdom vil ha fordeler for det offentlige helsesystemet, som sliter med å takle en økning i tilfeller og dermed vil ha en sannsynlig innvirkning på dødeligheten. Derfor er terapeutiske midler som kan redusere virusmengden, virusutskillelse, varigheten av sykdom og progresjon til alvorlig sykdom påtrengende nødvendig. Det er viktig å merke seg at HIV-infiserte personer og visse undergrupper (inkludert de > 35 år, og med komorbiditeter som diabetes og hypertensjon osv.) kan ha "økt risiko" for sykdomsprogresjon. Til sammen vil slike personer utgjøre en økt risikogruppe og har høyest risiko for sykdomsprogresjon. Risikoen for sykdomsprogresjon hos HIV-smittede personer og om de vil reagere på NTZ-intervensjonen i samme grad som HIV-uinfiserte personer er fortsatt ukjent.

NTZ er lisensiert i USA for behandling av diaré forårsaket av Cryptosporidium parvum og Giardia lamblia. NTZ er et pro-medikament for tizoxanid, som også har bredspektrede antivirale egenskaper, har mange virale indikasjoner og viser lovende farmakodynamikk mot Coronaviridae. NTZ ble identifisert som et førsteklasses bredspektret antiviralt legemiddel og har blitt gjenbrukt for behandling av influensa. In vitro-studier som evaluerer tizoxanid, den aktive sirkulerende metabolitten til NTZ, hemmer replikasjonen av et bredt spekter av influensa A og B, HIN1, H3N2, H3N2V, H3N8, H5N9, H7N1 og oseltamivirresistente stammer og koronavirus. Det har vist seg å ha antiviral aktivitet mot flere virus inkludert ebola, hepatitt B og C, rotavirus og norovirus.

En klinisk fase 2b/3 studie nylig publisert i The Lancet Infectious Diseases fant at oral administrering av NTZ slow release formulering 600 mg to ganger daglig i fem dager reduserte varigheten av kliniske symptomer og reduserte viral utskillelse sammenlignet med placebo hos personer med laboratoriebekreftet influensa . Disse dosene er egnet for behandling av virale luftveisinfeksjoner forårsaket av influensa og andre virus, da in vitro IC50-verdier typisk er mellom 0,1 og 1 ug/ml. Den samme studien antydet også en potensiell fordel for personer med influensalignende sykdom som ikke hadde influensa eller annen dokumentert luftveisvirusinfeksjon.

Den bredspektrede antivirale aktiviteten til tizoxanid tilskrives interferens med vertsregulerte veier involvert i viral replikasjon. Disse veiene inkluderer IFN og mTOR1 (autofagi) signalveier. NTZ oppregulerer de medfødte antivirale mekanismene ved i stor grad å forsterke cytoplasmatisk RNA-sensing og type I IFN-veier. Det er også en potent driver av autofagi, en antiviral og antibakteriell mekanisme. Dermed forstyrrer NTZ virusinfeksjonen ved å oppregulere de nøyaktige vertsmekanismene som virus målretter mot for å omgå vertens cellulære forsvar. I tillegg hemmer NTZ replikasjon av et bredt spekter av influensavirus, inkludert neuraminidasehemmer-resistente stammer ved å blokkere modningen av viralt hemagglutinin på post-translasjonelt nivå. NTZ svekker intracellulær handel og innsetting av viralt hemagglutinin i vertsplasmamembranen. I cellekulturstudier virker NTZ synergistisk med neuraminidasehemmere.

NTZ kan hemme glykosyleringen av SARS-CoV-2, lik dens virkning på hemagglutinin-antigenet til influensaviruset. I tillegg viser NTZ også hemmende aktivitet mot IL-6-produksjon fra murine makrofager både in vitro og in vivo. Dessuten er det en god mulighet for at sykdommer assosiert med IL-6-overproduksjon (cytokinstorm) som SARS-CoV-2 kan forbedres av NTZ.

NTZ kan være nyttig for tidlig behandling av COVID-19 når virusmengden er på sitt høyeste i svelget; og kan tjene til å begrense virusutskillelse og dermed redusere sykdomsoverføringen betydelig. I samme gruppe kan det forsinke utviklingen til alvorlig sykdom. Selv om bare 15 til 20 % av pasientene med COVID-19 kan utvikle alvorlig sykdom, vil et stort antall slike pasienter totalt overvelde helsevesenet slik det nå oppleves i USA og Western Cape-provinsen i Sør-Afrika. Hvorvidt NTZ er nyttig hos pasienter med mild til moderat COVID-19-sykdom forblir derfor uavklart og må raskt tas opp. Upålitelighet ved bruk av sykdomsvarighet (pre-symptomatisk periode er variabel og symptomdebut er gjenstand for betydelig tilbakekallingsskjevhet) og viral belastning (kan være forskjellig på forskjellige anatomiske steder og vil avhenge av toleranse og vertsimmunitet) som proxy-mål betyr at etterforskerne må ta fatt på en fase IIB/III-studie for å avgjøre om NTZ gir et klinisk meningsfullt resultat.

Studiedesign: En enkelt-trinns, dobbeltblindet, randomisert, placebokontrollert studie.

Primært mål: Å evaluere effektiviteten til nitazoxanid (NTZ) for å redusere progresjonen fra mild til alvorlig COVID-19 hos pasienter som ikke er innlagt på sykehus.

Betydning og effekt: Etterforskerne vil utføre en randomisert placebokontrollert studie som rekrutterer 440 mildt symptomatiske ikke-innlagte COVID-19-pasienter på flere steder fra 4 byer i Sør-Afrika. Det primære utfallsmålet vil være tidsspesifikk (30- og 60-dagers) sykdomsgrad basert på WHOs kliniske progresjonsskala. Dette vil ha implikasjoner for sykdomsoverføring og forsterkning av epidemien. Frekvensen av progresjon til alvorlig sykdom vil avgjøre sykehusinnleggelsesrater, sykelighet og dødelighet. Det vil også ha implikasjoner for å redusere helsebyrden, kostnadene og forbedre helsepersonellsikkerheten. Etterforskerne spår at progresjonen til alvorlig sykdom (behov for presentasjon eller innleggelse på sykehus) vil reduseres med NTZ. Ettersom sykdomsprogresjon mer sannsynlig vil forekomme hos de som er HIV-smittet eller med økt risiko (eldre pasienter eller de med immunsuppresjon), vil etterforskerne stratifisere randomisering for HIV-infiserte og økt risikopasienter.