Katalyserer indeslutningen af ​​COVID-19 (C3-RCT)

COVID-19, der er forårsaget af SARS-CoV-2-infektion, er en hurtigt eskalerende global pandemi(9). Pandemien er på en opadgående og eskalerende bane i de fleste lande, selvom nogle lande som Kina har vist et betydeligt fald i antallet af nye tilfælde, der registreres. Det er uklart, om der kommer en anden bølge af epidemien.

De fleste tilfælde af COVID-19 er enten asymptomatiske eller har minimale symptomer (~80%) og fungerer som bærere af sygdomsoverførsel. Nylige longitudinelle undersøgelser indikerer, at SARS-COV-2 viral belastning i svælget er højest under den prodromale fase af COVID-19. Tidlig terapeutisk intervention forud for spredning af luftvejene og sygdomsforstærkning er således sandsynligvis en lovende strategi. Selvom sådanne personer rådes til at være i selvisolation, fortsætter mange, især i ressourcesvage omgivelser (på grund af flere faktorer, herunder fattigdom, overbelægning, miljøforhold, personlige overbevisninger, stigmatisering og menneskelig fejlbarhed), med at have kontakt med andre, hvilket giver næring til epidemi. Derfor vil en reduktion af smitsomhedsperioden hos ambulante patienter have stor indvirkning på folkesundheden ved at forkorte epidemien og derved reducere sygelighed og dødelighed.

At bremse udviklingen af ​​de 15 til 20 %, der vil udvikle mere alvorlig sygdom, vil have fordele for det offentlige sundhedssystem, som kæmper for at klare en stigning i tilfælde og dermed vil have en sandsynlig indflydelse på dødeligheden. Der er således et presserende behov for terapeutiske midler, der kan reducere viral belastning, viral udskillelse, varigheden af ​​sygdom og progression til alvorlig sygdom. Det er vigtigt at bemærke, at HIV-smittede personer og visse undergrupper (inklusive dem > 35 år og med følgesygdomme som diabetes og hypertension osv.) kan have 'forøget risiko' for sygdomsprogression. Tilsammen ville sådanne personer udgøre en øget risikogruppe og har den højeste risiko for sygdomsprogression. Risikoen for sygdomsprogression hos HIV-smittede personer, og hvorvidt de vil reagere på NTZ-interventionen i samme omfang som HIV-uinficerede personer, er fortsat ukendt.

NTZ er licenseret i USA til behandling af diarré forårsaget af Cryptosporidium parvum og Giardia lamblia. NTZ er et prodrug til tizoxanid, som også har bredspektrede antivirale egenskaber, har mange virale indikationer og viser lovende farmakodynamik mod Coronaviridae. NTZ blev identificeret som et første-i-klassen bredspektret antiviralt lægemiddel og er blevet genbrugt til behandling af influenza. In vitro undersøgelser, der evaluerer tizoxanid, den aktive cirkulerende metabolit af NTZ, hæmmer replikationen af ​​en bred vifte af influenza A og B, HIN1, H3N2, H3N2V, H3N8, H5N9, H7N1 og oseltamivir-resistente stammer og coronavirus. Det har vist sig at have antiviral aktivitet mod adskillige vira, herunder ebola, hepatitis B og C, rotavirus og norovirus.

Et klinisk fase 2b/3-studie, der for nylig blev offentliggjort i The Lancet Infectious Diseases, viste, at oral administration af NTZ-formulering med langsom frigivelse 600 mg to gange dagligt i fem dage reducerede varigheden af ​​kliniske symptomer og reducerede viral udskillelse sammenlignet med placebo hos personer med laboratoriebekræftet influenza. . Disse doser er velegnede til behandling af virale luftvejsinfektioner forårsaget af influenza og andre vira, da in vitro IC50'er typisk er mellem 0,1 og 1 ug/ml. Den samme undersøgelse antydede også en potentiel fordel for personer med influenzalignende sygdom, som ikke havde influenza eller anden dokumenteret luftvejsvirusinfektion.

Den bredspektrede antivirale aktivitet af tizoxanid tilskrives interferens med værtsregulerede veje involveret i viral replikation. Disse veje inkluderer IFN og mTOR1 (autophagy) signalveje. NTZ opregulerer de medfødte antivirale mekanismer ved bredt at amplificere cytoplasmatisk RNA-sansning og type I IFN-veje. Det er også en potent driver af autofagi, en antiviral og antibakteriel mekanisme. Således interfererer NTZ med den virale infektion ved at opregulere de præcise værtsmekanismer, som virus målretter mod at omgå værtens cellulære forsvar. Derudover hæmmer NTZ replikation af en bred vifte af influenzavirus, herunder neuraminidasehæmmer-resistente stammer ved at blokere modningen af ​​viralt hæmagglutinin på post-translationelt niveau. NTZ hæmmer intracellulær trafficking og indsættelse af viralt hæmagglutinin i værtens plasmamembran. I cellekulturundersøgelser virker NTZ synergistisk med neuraminidasehæmmere.

NTZ kan hæmme glycosyleringen af ​​SARS-CoV-2, svarende til dets virkning på hæmagglutinin-antigenet fra influenzavirus. Derudover udviser NTZ også inhiberende aktivitet mod IL-6-produktion fra murine makrofager både in vitro og in vivo. Desuden er der en god mulighed for, at sygdomme forbundet med IL-6-overproduktion (cytokinstorm) som SARS-CoV-2 kan afhjælpes af NTZ.

NTZ kan være nyttig til tidlig behandling af COVID-19, når viral belastning er på sit højeste i svælget; og kunne tjene til at begrænse viral udskillelse og dermed betydeligt reducere sygdomsoverførsel. I samme gruppe kan det hæmme udviklingen til alvorlig sygdom. Selvom kun 15 til 20 % af patienter med COVID-19 kan udvikle alvorlig sygdom, vil et stort antal af sådanne patienter totalt overvælde sundhedssystemerne, som det i øjeblikket opleves i USA og Western Cape-provinsen i Sydafrika. Hvorvidt NTZ er nyttigt hos patienter med mild til moderat COVID-19-sygdom, forbliver derfor uafklaret og skal hurtigst muligt behandles. Upålidelighed ved brug af sygdomsvarighed (præsymptomatisk periode er variabel, og symptomdebut er genstand for væsentlig recall bias) og viral belastning (kan være forskellig på forskellige anatomiske steder og vil afhænge af tolerance og værtsimmunitet) som proxy-mål betyder, at efterforskerne skal påbegynde et fase IIB/III-studie for at afgøre, om NTZ påvirker et klinisk meningsfuldt resultat.

Studiedesign: Et enkelttrins, dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret forsøg.

Primært mål: At evaluere effektiviteten af ​​nitazoxanid (NTZ) til at reducere progressionen fra mild til svær COVID-19 hos ikke-indlagte patienter.

Betydning og virkning: Efterforskerne vil udføre et randomiseret placebokontrolleret forsøg, der rekrutterer 440 mildt symptomatiske ikke-hospitaliserede COVID-19-patienter på flere steder fra 4 byer i Sydafrika. Det primære resultatmål vil være tidsspecifik (30- og 60-dages) sygdomssværhedsgrad baseret på WHO's kliniske progressionsskala. Dette vil have konsekvenser for sygdomsoverførsel og forstærkning af epidemien. Progressionshastigheden til alvorlig sygdom vil bestemme indlæggelsesrater, sygelighed og dødelighed. Det vil også have konsekvenser for at reducere sundhedsbyrden, omkostningerne og forbedre sundhedspersonalets sikkerhed. Efterforskerne forudsiger, at progressionen til alvorlig sygdom (behov for præsentation eller indlæggelse på hospital) vil blive reduceret med NTZ. Da sygdomsprogression mere sandsynligt vil forekomme hos dem, der er HIV-smittede eller med øget risiko (ældre patienter eller dem med immunsuppression), vil efterforskerne stratificere randomisering for HIV-inficerede og forhøjet risikopatienter.