Katalyzace zadržování COVID-19 (C3-RCT)

COVID-19, který je způsoben infekcí SARS-CoV-2, je rychle eskalující globální pandemie(9). Pandemie je ve většině zemí na vzestupné a eskalující trajektorii, i když některé země jako Čína vykázaly výrazný pokles počtu nových případů zaznamenaných. Není jasné, zda dojde ke druhé vlně epidemie.

Většina případů COVID-19 je buď asymptomatická, nebo má minimální příznaky (~80 %) a působí jako přenašeči přenosu onemocnění. Nedávné longitudinální studie ukazují, že virová zátěž SARS-COV-2 v hltanu je nejvyšší během prodromální fáze COVID-19. Včasná terapeutická intervence před diseminací respiračního traktu a amplifikací onemocnění je tedy pravděpodobně slibnou strategií. I když se těmto osobám doporučuje, aby se izolovali, mnozí, zejména v prostředí s nedostatkem zdrojů (kvůli několika faktorům, jako je chudoba, přelidněnost, podmínky prostředí, osobní přesvědčení, stigma a lidská omylnost), jsou nadále v kontaktu s ostatními, čímž podporují epidemický. Zkrácení doby nakažlivosti u ambulantních pacientů proto bude mít zásadní dopad na veřejné zdraví zkrácením epidemie, čímž se sníží morbidita a mortalita.

Zpomalení progrese o 15 až 20 %, u kterých se vyvine závažnější onemocnění, bude přínosem pro systém veřejného zdravotnictví, který se snaží vyrovnat s prudkým nárůstem případů, a bude tak mít pravděpodobný dopad na úmrtnost. Terapeutická činidla, která mohou snížit virovou zátěž, vylučování viru, trvání onemocnění a progresi do závažného onemocnění, jsou tedy naléhavě potřeba. Je důležité poznamenat, že osoby infikované HIV a určité podskupiny (včetně osob starších 35 let a s komorbiditami, jako je diabetes a hypertenze atd.) mohou mít „zvýšené riziko“ progrese onemocnění. Tyto osoby by společně představovaly zvýšenou rizikovou skupinu a jsou vystaveny nejvyššímu riziku progrese onemocnění. Riziko progrese onemocnění u osob infikovaných HIV a zda budou reagovat na intervenci NTZ ve stejném rozsahu jako osoby neinfikované HIV, zůstává neznámé.

NTZ je licencován v USA pro léčbu průjmu způsobeného Cryptosporidium parvum a Giardia lamblia. NTZ je proléčivo pro tizoxanid, který má také široké spektrum antivirových vlastností, má mnoho virových indikací a vykazuje slibnou farmakodynamiku proti Coronaviridae. NTZ byl identifikován jako první ve své třídě širokospektrální antivirotikum a byl přepracován pro léčbu chřipky. Studie in vitro hodnotící tizoxanid, aktivní cirkulující metabolit NTZ, inhibuje replikaci širokého spektra kmenů a koronavirů rezistentních na chřipku A a B, HIN1, H3N2, H3N2V, H3N8, H5N9, H7N1 a oseltamivir. Bylo prokázáno, že má antivirovou aktivitu proti několika virům včetně eboly, hepatitidy B a C, rotavirů a noroviru.

Klinická studie fáze 2b/3 nedávno publikovaná v The Lancet Infectious Diseases zjistila, že perorální podávání přípravku NTZ s pomalým uvolňováním 600 mg dvakrát denně po dobu pěti dnů zkrátilo trvání klinických příznaků a snížilo vylučování viru ve srovnání s placebem u osob s laboratorně potvrzenou chřipkou. . Tyto dávky jsou vhodné pro léčbu virových respiračních infekcí způsobených chřipkou a jinými viry, protože in vitro IC50 jsou typicky mezi 0,1 a 1 ug/ml. Stejná studie také naznačila potenciální přínos pro subjekty s onemocněním podobným chřipce, kteří neměli chřipku nebo jinou zdokumentovanou respirační virovou infekci.

Širokospektrální antivirová aktivita tizoxanidu je připisována interferenci s hostitelskými regulovanými cestami zapojenými do virové replikace. Tyto dráhy zahrnují signální dráhy IFN a mTOR1 (autofagie). NTZ upreguluje vrozené antivirové mechanismy širokou amplifikací snímání cytoplazmatické RNA a drah IFN typu I. Je to také silný motor autofagie, antivirový a antibakteriální mechanismus. NTZ tedy interferuje s virovou infekcí upregulací přesných mechanismů hostitele, na které se viry zaměřují, aby obešly obranu hostitelských buněk. Kromě toho NTZ inhibuje replikaci široké škály chřipkových virů, včetně kmenů rezistentních na inhibitory neuraminidázy tím, že blokuje zrání virového hemaglutininu na posttranslační úrovni. NTZ narušuje intracelulární transport a inzerci virového hemaglutininu do plazmatické membrány hostitele. Ve studiích na buněčných kulturách působí NTZ synergicky s inhibitory neuraminidázy.

NTZ může inhibovat glykosylaci SARS-CoV-2, podobně jako jeho působení na hemaglutininový antigen viru chřipky. Kromě toho NTZ také vykazuje inhibiční aktivitu proti produkci IL-6 z myších makrofágů jak in vitro, tak in vivo. Navíc existuje dobrá možnost, že nemoci spojené s nadprodukcí IL-6 (cytokinová bouře), jako je SARS-CoV-2, by mohly být zmírněny NTZ.

NTZ může být užitečné pro časnou léčbu COVID-19, kdy je virová zátěž nejvyšší v hltanu; a mohla by sloužit k omezení šíření viru, čímž by se významně snížil přenos onemocnění. Ve stejné skupině může zpomalit progresi do závažného onemocnění. Ačkoli pouze u 15 až 20 % pacientů s COVID-19 se může vyvinout závažné onemocnění, velký počet takových pacientů zcela zahltí systémy zdravotní péče, jak je tomu v současnosti v USA a provincii Western Cape v Jižní Africe. Zda je NTZ užitečná u pacientů s mírným až středně závažným onemocněním COVID-19, tedy zůstává nevyjasněno a je třeba ji naléhavě řešit. Nespolehlivost při použití délky trvání onemocnění (presymptomatické období je proměnlivé a nástup příznaků podléhá značnému zkreslení paměti) a virové zátěže (může se lišit v různých anatomických lokalitách a bude záviset na toleranci a imunitě hostitele) jako zástupných opatření znamená, že musí se pustit do studie fáze IIB/III, aby se zjistilo, zda NTZ ovlivňuje klinicky významný výsledek.

Design studie: Jednostupňová, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie.

Primární cíl: Zhodnotit účinnost nitazoxanidu (NTZ) při snižování progrese z mírné na těžkou COVID-19 u nehospitalizovaných pacientů.

Význam a dopad: Vyšetřovatelé provedou randomizovanou placebem kontrolovanou studii zahrnující 440 mírně symptomatických nehospitalizovaných pacientů s COVID-19 na několika místech ze 4 měst v Jižní Africe. Primárním měřítkem výsledku bude časově specifická (30- a 60denní) závažnost onemocnění na základě klinické progrese WHO. To bude mít důsledky pro přenos nemocí a zesílení epidemie. Rychlost progrese do závažného onemocnění bude určovat míru hospitalizace, morbiditu a mortalitu. Bude to mít také důsledky pro snížení zdravotní zátěže, nákladů a zlepšení bezpečnosti zdravotnických pracovníků. Vyšetřovatelé předpokládají, že progrese do závažného onemocnění (potřeba prezentace nebo přijetí do nemocnice) bude s NTZ snížena. Protože k progresi onemocnění pravděpodobně dojde u pacientů infikovaných HIV nebo se zvýšeným rizikem (starší pacienti nebo pacienti s imunosupresí), výzkumníci budou stratifikovat randomizaci pro pacienty infikované HIV a pacienty se zvýšeným rizikem.