Catalizzare il contenimento del COVID-19 (C3-RCT)

Il COVID-19 causato dall'infezione da SARS-CoV-2 è una pandemia globale in rapida escalation(9). La pandemia è su una traiettoria ascendente e crescente nella maggior parte dei paesi, sebbene alcuni paesi come la Cina abbiano mostrato una sostanziale diminuzione del numero di nuovi casi registrati. Non è chiaro se ci sarà una seconda ondata dell'epidemia.

La maggior parte dei casi di COVID-19 sono asintomatici o presentano sintomi minimi (~80%) e fungono da portatori per la trasmissione della malattia. Recenti studi longitudinali indicano che la carica virale SARS-COV-2 nella faringe è più alta durante la fase prodromica di COVID-19. Pertanto, è probabile che l'intervento terapeutico precoce, prima della disseminazione delle vie respiratorie e dell'amplificazione della malattia, sia una strategia promettente. Sebbene a queste persone venga consigliato di isolarsi, molte, specialmente in contesti poveri di risorse (a causa di diversi fattori tra cui la povertà, il sovraffollamento, le condizioni ambientali, le convinzioni personali, lo stigma e la fallibilità umana), continuano ad avere contatti con gli altri alimentando così il epidemia. Pertanto, la riduzione del periodo di infettività nei pazienti ambulatoriali avrà un impatto importante sulla salute pubblica accorciando l'epidemia, riducendo così la morbilità e la mortalità.

Ritardare la progressione del 15-20% che svilupperà malattie più gravi avrà benefici per il sistema sanitario pubblico, che sta lottando per far fronte a un aumento dei casi e avrà quindi un probabile impatto sulla mortalità. Pertanto, sono urgentemente necessari agenti terapeutici in grado di ridurre la carica virale, la diffusione virale, la durata della malattia e la progressione verso la malattia grave. È importante notare che le persone con infezione da HIV e alcuni sottogruppi (inclusi quelli di età > 35 anni e con comorbilità come diabete e ipertensione, ecc.) possono avere un "maggiore rischio" di progressione della malattia. Collettivamente, tali persone costituirebbe un gruppo a rischio maggiore e sono a più alto rischio di progressione della malattia. Il rischio di progressione della malattia nelle persone con infezione da HIV e se risponderanno all'intervento NTZ nella stessa misura delle persone non infette da HIV rimane sconosciuto.

NTZ è autorizzato negli Stati Uniti per il trattamento della diarrea causata da Cryptosporidium parvum e Giardia lamblia. NTZ è un profarmaco per la tizoxanide, che ha anche proprietà antivirali ad ampio spettro, ha molte indicazioni virali e mostra promettenti farmacodinamiche contro i Coronaviridae. NTZ è stato identificato come un farmaco antivirale ad ampio spettro di prim'ordine ed è stato riproposto per il trattamento dell'influenza. Studi in vitro che valutano tizoxanide, il metabolita circolante attivo di NTZ, inibisce la replicazione di un'ampia gamma di ceppi di influenza A e B, HIN1, H3N2, H3N2V, H3N8, H5N9, H7N1 e resistenti all'oseltamivir e coronavirus. È stato dimostrato che ha attività antivirale contro diversi virus tra cui Ebola, epatite B e C, rotavirus e norovirus.

Uno studio clinico di fase 2b/3 recentemente pubblicato su The Lancet Infectious Diseases ha rilevato che la somministrazione orale della formulazione a rilascio lento di NTZ 600 mg due volte al giorno per cinque giorni ha ridotto la durata dei sintomi clinici e ha ridotto la diffusione virale rispetto al placebo nelle persone con influenza confermata in laboratorio . Questi dosaggi sono adatti per il trattamento delle infezioni respiratorie virali causate dall'influenza e da altri virus poiché gli IC50 in vitro sono tipicamente compresi tra 0,1 e 1ug/mL. Lo stesso studio ha anche suggerito un potenziale beneficio per i soggetti con malattia simil-influenzale che non avevano l'influenza o altre infezioni virali respiratorie documentate.

L'attività antivirale ad ampio spettro della tizoxanide è attribuita all'interferenza con le vie regolate dall'ospite coinvolte nella replicazione virale. Questi percorsi includono percorsi di segnalazione IFN e mTOR1 (autofagia). NTZ sovraregola i meccanismi antivirali innati amplificando ampiamente il rilevamento dell'RNA citoplasmatico e le vie dell'IFN di tipo I. È anche un potente motore dell'autofagia, un meccanismo antivirale e antibatterico. Pertanto, NTZ interferisce con l'infezione virale sovraregolando i precisi meccanismi dell'ospite che i virus prendono di mira per aggirare le difese cellulari dell'ospite. Inoltre, NTZ inibisce la replicazione di un'ampia gamma di virus influenzali, compresi i ceppi resistenti agli inibitori della neuraminidasi, bloccando la maturazione dell'emoagglutinina virale a livello post-traduzionale. NTZ compromette il traffico intracellulare e l'inserimento dell'emoagglutinina virale nella membrana plasmatica dell'ospite. Negli studi sulle colture cellulari, l'NTZ agisce in sinergia con gli inibitori della neuraminidasi.

NTZ può inibire la glicosilazione del SARS-CoV-2, simile alla sua azione sull'antigene emoagglutinina del virus dell'influenza. Inoltre, NTZ mostra anche attività inibitoria contro la produzione di IL-6 da macrofagi murini sia in vitro che in vivo. Inoltre, c'è una buona possibilità che le malattie associate alla sovrapproduzione di IL-6 (tempesta di citochine) come SARS-CoV-2 possano essere migliorate da NTZ.

NTZ può essere utile per il trattamento precoce di COVID-19 quando la carica virale è massima nella faringe; e potrebbe servire a limitare la diffusione virale riducendo così significativamente la trasmissione della malattia. Nello stesso gruppo può ritardare la progressione verso la malattia grave. Sebbene solo il 15-20% dei pazienti con COVID-19 possa sviluppare una malattia grave, un gran numero di tali pazienti travolgerà totalmente i sistemi sanitari, come avviene attualmente negli Stati Uniti e nella provincia del Capo Occidentale del Sud Africa. Pertanto, se NTZ è utile nei pazienti con malattia COVID-19 da lieve a moderata rimane poco chiaro e deve essere affrontato con urgenza. L'inaffidabilità con l'utilizzo della durata della malattia (il periodo pre-sintomatico è variabile e l'insorgenza dei sintomi è soggetta a sostanziali bias di richiamo) e la carica virale (può essere diversa in diverse posizioni anatomiche e dipenderà dalla tolleranza e dall'immunità dell'ospite) come misure proxy significa che i ricercatori devono intraprendere uno studio di fase IIB/III per determinare se l'NTZ ha un risultato clinicamente significativo.

Disegno dello studio: uno studio a fase singola, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo.

Obiettivo primario: valutare l'efficacia del nitazoxanide (NTZ) nel ridurre la progressione da lieve a grave COVID-19 in pazienti non ospedalizzati.

Significato e impatto: i ricercatori eseguiranno uno studio randomizzato controllato con placebo reclutando 440 pazienti COVID-19 non ospedalizzati lievemente sintomatici in più siti da 4 città del Sud Africa. La misura dell'esito primario sarà la gravità della malattia specifica nel tempo (30 e 60 giorni) basata sulla scala di progressione clinica dell'OMS. Ciò avrà implicazioni per la trasmissione della malattia e l'amplificazione dell'epidemia. Il tasso di progressione verso la malattia grave determinerà i tassi di ospedalizzazione, la morbilità e la mortalità. Avrà anche implicazioni per la riduzione degli oneri e dei costi sanitari e per il miglioramento della sicurezza degli operatori sanitari. Gli investigatori prevedono che la progressione verso la malattia grave (necessità di presentazione o ricovero in ospedale) sarà ridotta con NTZ. Poiché la progressione della malattia si verificherà più probabilmente in coloro che sono infetti da HIV o ad alto rischio (pazienti anziani o quelli con immunosoppressione), i ricercatori stratificheranno la randomizzazione per i pazienti con infezione da HIV e ad alto rischio.