A COVID-19 megfékezésének katalizálása (C3-RCT)

A SARS-CoV-2 fertőzés által okozott COVID-19 egy gyorsan eszkalálódó globális világjárvány(9). A világjárvány a legtöbb országban felfelé ível és eszkalálódik, bár néhány országban, például Kínában, jelentősen csökkent az új esetek száma. Nem világos, hogy lesz-e második hulláma a járványnak.

A COVID-19 legtöbb esete vagy tünetmentes, vagy minimális tünetekkel jár (körülbelül 80%), és a betegség átvitelének hordozója. A legújabb longitudinális vizsgálatok azt mutatják, hogy a SARS-COV-2 vírusterhelés a garatban a COVID-19 prodromális fázisában a legmagasabb. Így a korai terápiás beavatkozás, a légúti disszemináció és a betegség felerősítése előtt, valószínűleg ígéretes stratégia. Noha az ilyen személyeknek azt tanácsolják, hogy elszigeteljék magukat, sokan, különösen erőforrásszegény környezetben (több olyan tényező miatt, mint a szegénység, a túlzsúfoltság, a környezeti feltételek, a személyes meggyőződések, a megbélyegzés és az emberi esendőség), továbbra is kapcsolatba lépnek másokkal, ezzel is táplálva járvány. Ezért a járóbetegek fertőzőképességének csökkentésének jelentős közegészségügyi hatása lesz a járvány lerövidítésével, ezáltal csökkentve a megbetegedést és a mortalitást.

A súlyosabb betegségek kialakulásához vezető 15-20%-os progresszió késleltetése előnyökkel jár a közegészségügyi rendszer számára, amely nehezen birkózik meg az esetek számának növekedésével, és így valószínűleg hatással lesz a halálozásra. Ezért sürgősen szükség van olyan terápiás szerekre, amelyek csökkenthetik a vírusterhelést, a vírus terjedését, a betegség időtartamát és a súlyos betegség progresszióját. Fontos megjegyezni, hogy a HIV-fertőzöttek és bizonyos alcsoportok (beleértve a 35 év felettieket, valamint olyan társbetegségekkel, mint a cukorbetegség és a magas vérnyomás stb.) „fokozott kockázattal” rendelkezhetnek a betegség progressziójára. Az ilyen személyek együttesen fokozott kockázatú csoportot alkotnának, és náluk van a legmagasabb a betegség progressziójának kockázata. A HIV-fertőzöttek betegség progressziójának kockázata és az, hogy ugyanolyan mértékben reagálnak-e az NTZ-beavatkozásra, mint a nem HIV-fertőzöttek, továbbra sem ismert.

Az NTZ engedélyt kapott az USA-ban a Cryptosporidium parvum és a Giardia lamblia által okozott hasmenés kezelésére. Az NTZ a tizoxanid prodrugja, amely széles spektrumú vírusellenes tulajdonságokkal is rendelkezik, számos vírus indikációval rendelkezik, és ígéretes farmakodinamikát mutat a Coronaviridae ellen. Az NTZ-t az első osztályú, széles spektrumú vírusellenes gyógyszerként azonosították, és újra felhasználták az influenza kezelésére. A tizoxanidot, az NTZ aktív keringő metabolitját értékelő in vitro vizsgálatok gátolja az influenza A és B, HIN1, H3N2, H3N2V, H3N8, H5N9, H7N1 és oszeltamivirrezisztens törzsek és koronavírusok széles körének replikációját. Kimutatták, hogy vírusellenes hatással rendelkezik számos vírus ellen, köztük az Ebola, a hepatitis B és C, a rotavírus és a norovírus ellen.

A The Lancet Infectious Diseases folyóiratban nemrégiben közzétett 2b/3. fázisú klinikai vizsgálat azt találta, hogy az NTZ lassú felszabadulású 600 mg-os, naponta kétszer öt napon át tartó készítmény orális adagolása csökkentette a klinikai tünetek időtartamát és csökkentette a vírus terjedését a placebóhoz képest laboratóriumilag igazolt influenzában szenvedő betegeknél. . Ezek a dózisok alkalmasak influenza és más vírusok által okozott légúti vírusfertőzések kezelésére, mivel az in vitro IC50-értékek jellemzően 0,1 és 1 ug/ml között vannak. Ugyanez a tanulmány potenciális előnyt javasolt az influenzaszerű betegségben szenvedő alanyok számára is, akiknek nem volt influenza vagy más dokumentált légúti vírusfertőzés.

A tizoxanid széles spektrumú vírusellenes aktivitása a vírusreplikációban részt vevő gazdaszervezet által szabályozott útvonalak interferenciájának tulajdonítható. Ezek az útvonalak magukban foglalják az IFN és az mTOR1 (autofágia) jelátviteli útvonalakat. Az NTZ felszabályozza a veleszületett vírusellenes mechanizmusokat a citoplazmatikus RNS érzékelés és az I. típusú IFN útvonalak széles körű erősítésével. Ezenkívül az autofágia erős mozgatórugója, egy antivirális és antibakteriális mechanizmus. Így az NTZ megzavarja a vírusfertőzést azáltal, hogy felszabályozza a vírusok által megcélzott pontos gazdaszervezet mechanizmusait, hogy megkerülje a gazdasejt védekezését. Ezenkívül az NTZ gátolja az influenzavírusok széles körének replikációját, beleértve a neuraminidáz-inhibitor-rezisztens törzseket is azáltal, hogy blokkolja a vírus hemagglutinin érését a poszttranszlációs szinten. Az NTZ gátolja a vírus hemagglutinin intracelluláris forgalmát és beépülését a gazdaszervezet plazmamembránjába. A sejtkultúra-vizsgálatokban az NTZ szinergikusan hat a neuraminidáz inhibitorokkal.

Az NTZ gátolhatja a SARS-CoV-2 glikozilációját, hasonlóan az influenzavírus hemagglutinin antigénjére gyakorolt ​​hatásához. Ezenkívül az NTZ in vitro és in vivo is gátló hatást mutat az egér makrofágokból származó IL-6 termelés ellen. Ezen túlmenően jó esély van arra, hogy az IL-6 túltermeléssel (citokinviharral) kapcsolatos betegségeket, például a SARS-CoV-2-t, az NTZ enyhítheti.

Az NTZ hasznos lehet a COVID-19 korai kezelésében, amikor a vírusterhelés a legmagasabb a garatban; és korlátozhatja a vírus terjedését, jelentősen csökkentve a betegségek terjedését. Ugyanebben a csoportban késleltetheti a súlyos betegség kialakulását. Bár a COVID-19-ben szenvedő betegek mindössze 15-20%-ánál alakulhat ki súlyos betegség, az ilyen betegek nagy száma teljesen megterheli az egészségügyi rendszereket, ahogyan ez jelenleg az Egyesült Államokban és Dél-Afrika Western Cape tartományában tapasztalható. Így továbbra sem tisztázott, hogy az NTZ hasznos-e az enyhe vagy közepesen súlyos COVID-19 betegségben szenvedő betegeknél, és sürgősen foglalkozni kell vele. A betegség időtartamának (tünet előtti időszak változó, és a tünetek megjelenése jelentős visszahívási torzításnak van kitéve) és a vírusterhelés (különböző anatómiai helyeken eltérő lehet, és a tolerancia és a gazdaszervezet immunitása függvénye) proxy mérésként való alkalmazásának megbízhatatlansága azt jelenti, hogy a vizsgálók fázisú IIB/III vizsgálatba kell kezdeni annak megállapítására, hogy az NTZ klinikailag jelentős eredményt vált-e ki.

Vizsgálati terv: egylépcsős, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat.

Elsődleges cél: A nitazoxanid (NTZ) hatékonyságának értékelése a COVID-19 enyhe és súlyos progressziójának csökkentésében nem kórházi kezelésben részesülő betegeknél.

Jelentősége és hatása: A kutatók randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot végeznek, amelyben 440 enyhén tünetekkel járó, nem kórházi kezelésű COVID-19 beteget vesznek fel több helyszínen, Dél-Afrika 4 városából. Az elsődleges kimenetel mértéke a betegség időspecifikus (30 és 60 napos) súlyossága lesz a WHO klinikai progressziós skálája alapján. Ez hatással lesz a betegségek terjedésére és a járvány felerősítésére. A súlyos betegség előrehaladásának üteme határozza meg a kórházi kezelések arányát, a megbetegedést és a mortalitást. Ez hatással lesz az egészségügyi terhek, költségek csökkentésére és az egészségügyi dolgozók biztonságának javítására is. A kutatók azt jósolják, hogy az NTZ csökkenti a súlyos betegséggé való progressziót (a kórházi megjelenés vagy a kórházi felvétel szükségességét). Mivel a betegség progressziója nagyobb valószínűséggel fordul elő azoknál, akik HIV-fertőzöttek vagy fokozott kockázatúak (idősebb betegek vagy immunszuppresszióban szenvedők), a vizsgálók a HIV-fertőzött és fokozott kockázatú betegekre osztják a randomizációt.