Katalysoi COVID-19:n hillitsemistä (C3-RCT)

SARS-CoV-2-infektion aiheuttama COVID-19 on nopeasti laajeneva globaali pandemia(9). Pandemia on nousussa ja kärjistyy useimmissa maissa, vaikka joissakin maissa, kuten Kiinassa, on havaittu uusien tapausten määrän huomattavassa laskussa. On epäselvää, tuleeko epidemian toinen aalto.

Useimmat COVID-19-tapaukset ovat joko oireettomia tai niillä on vain vähän oireita (~80 %) ja ne toimivat taudin leviämisen kantajina. Viimeaikaiset pitkittäistutkimukset osoittavat, että SARS-COV-2-viruskuormitus nielassa on suurin COVID-19:n prodromaalivaiheen aikana. Siten varhainen terapeuttinen interventio, ennen hengitysteiden leviämistä ja taudin lisääntymistä, on todennäköisesti lupaava strategia. Vaikka tällaisia ​​henkilöitä kehotetaan olemaan eristyksissä, monet, varsinkin resurssiköyhissä olosuhteissa (johtuen useista tekijöistä, kuten köyhyydestä, ylikansoituksesta, ympäristöoloista, henkilökohtaisista uskomuksista, leimautumisesta ja inhimillisestä erehtymisestä), pitävät edelleen yhteyttä muihin, mikä ruokkii epideeminen. Siksi avohoitopotilaiden tartunta-ajan lyhentämisellä on suuri kansanterveysvaikutus, koska se lyhentää epidemiaa ja vähentää siten sairastuvuutta ja kuolleisuutta.

Sen 15–20 prosentin etenemisen hidastaminen, joka kehittää vakavampia sairauksia, hyödyttää julkista terveydenhuoltojärjestelmää, jolla on vaikeuksia selviytyä tapausten lisääntymisestä, ja sillä on siten todennäköisesti vaikutusta kuolleisuuteen. Siten terapeuttisia aineita, jotka voivat vähentää viruskuormaa, viruksen leviämistä, sairauden kestoa ja etenemistä vakavaksi sairaudeksi, tarvitaan kiireesti. On tärkeää huomata, että HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä ja tietyillä alaryhmillä (mukaan lukien yli 35-vuotiaat ja joilla on samanaikaisia ​​sairauksia, kuten diabetes ja verenpainetauti jne.) voi olla "lisääntynyt riski" taudin etenemiseen. Yhdessä tällaiset henkilöt muodostaisivat kohonneen riskiryhmän ja heillä on suurin riski taudin etenemisestä. HIV-tartunnan saaneiden ihmisten taudin etenemisen riski ja se, reagoivatko he NTZ-interventioon samalla tavalla kuin HIV-tartunnan saamattomat henkilöt, on edelleen tuntematon.

NTZ on lisensoitu Yhdysvalloissa Cryptosporidium parvumin ja Giardia lamblian aiheuttaman ripulin hoitoon. NTZ on titsoksanidin aihiolääke, jolla on myös laajakirjoisia antiviraalisia ominaisuuksia, jolla on monia virusindikaatioita ja jolla on lupaava farmakodynamiikka Coronaviridae-bakteeria vastaan. NTZ tunnistettiin luokkansa ensimmäiseksi laajakirjoiseks viruslääkkeeksi, ja se on käytetty uudelleen influenssan hoitoon. In vitro -tutkimukset, joissa arvioidaan titsoksanidi, NTZ:n aktiivinen verenkierrossa oleva metaboliitti, estää useiden influenssa A- ja B-, HIN1-, H3N2-, H3N2V-, H3N8-, H5N9-, H7N1- ja oseltamiviiriresistenttien kannan ja koronavirusten replikaatiota. Sillä on osoitettu olevan antiviraalinen vaikutus useita viruksia vastaan, mukaan lukien Ebola, B- ja C-hepatiitti, rotavirus ja norovirus.

Äskettäin The Lancet Infectious Diseases -julkaisussa julkaistussa faasin 2b/3 kliinisessä tutkimuksessa havaittiin, että NTZ:n hitaasti vapautuvan formulaation 600 mg:n oraalinen antaminen kahdesti päivässä viiden päivän ajan lyhensi kliinisten oireiden kestoa ja vähensi viruksen leviämistä lumelääkkeeseen verrattuna henkilöillä, joilla oli laboratoriossa todettu influenssa. . Nämä annokset soveltuvat influenssan ja muiden virusten aiheuttamien virusten hengitystieinfektioiden hoitoon, koska in vitro IC50-arvot ovat tyypillisesti välillä 0,1 - 1 ug/ml. Sama tutkimus ehdotti myös mahdollista hyötyä potilaille, joilla oli influenssan kaltainen sairaus ja joilla ei ollut influenssaa tai muuta dokumentoitua hengitystieinfektiota.

Titsoksanidin laajakirjoinen antiviraalinen aktiivisuus johtuu häiriöstä viruksen replikaatioon liittyviin isännän säätelemiin reitteihin. Näihin reitteihin kuuluvat IFN- ja mTOR1- (autofagia) -signalointireitit. NTZ lisää luontaisia ​​antiviraalisia mekanismeja vahvistamalla laajasti sytoplasmisen RNA:n havaitsemista ja tyypin I IFN-reittejä. Se on myös voimakas autofagian aiheuttaja, antiviraalinen ja antibakteerinen mekanismi. Siten NTZ häiritsee virusinfektiota säätelemällä tarkkoja isäntämekanismeja, joihin virukset pyrkivät ohittamaan isäntäsolupuolustuksen. Lisäksi NTZ estää useiden influenssavirusten, mukaan lukien neuraminidaasin estäjäresistenttien kantojen, replikaatiota estämällä viruksen hemagglutiniinin kypsymisen translaation jälkeisellä tasolla. NTZ heikentää solunsisäistä kuljetusta ja viruksen hemagglutiniinin insertiota isännän plasmakalvoon. Soluviljelytutkimuksissa NTZ toimii synergistisesti neuraminidaasin estäjien kanssa.

NTZ voi estää SARS-CoV-2:n glykosylaatiota samalla tavalla kuin se vaikuttaa influenssaviruksen hemagglutiniiniantigeeniin. Lisäksi NTZ osoittaa myös estävää aktiivisuutta IL-6:n tuotantoa vastaan ​​hiiren makrofageista sekä in vitro että in vivo. Lisäksi on hyvä mahdollisuus, että NTZ voi parantaa IL-6:n ylituotantoon (sytokiinimyrskyyn) liittyviä sairauksia, kuten SARS-CoV-2:ta.

NTZ voi olla hyödyllinen COVID-19:n varhaisessa hoidossa, kun viruskuormitus on korkeimmillaan nielussa; ja se voisi auttaa rajoittamaan viruksen leviämistä vähentäen siten merkittävästi taudin leviämistä. Samassa ryhmässä se voi hidastaa etenemistä vakavaksi sairaudeksi. Vaikka vain 15–20 % COVID-19-potilaista voi kehittää vakavan taudin, suuri määrä tällaisia ​​potilaita kuormittaa terveydenhuoltojärjestelmät täysin, kuten tällä hetkellä Yhdysvalloissa ja Etelä-Afrikan Western Cape -provinssissa koetaan. Näin ollen, onko NTZ:stä hyötyä potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea COVID-19-tauti, on edelleen epäselvä ja siihen on puututtava kiireellisesti. Epäluotettavuus käytettäessä sairauden kestoa (esioireinen aika vaihtelee ja oireiden alkaminen on alttiina huomattavalle palautumisharhalle) ja viruskuormitus (voi olla erilainen eri anatomisissa paikoissa ja riippuu toleranssista ja isännän immuniteetista) välimittareina tarkoittaa, että tutkijat Heidän on aloitettava vaiheen IIB/III tutkimus määrittääkseen, vaikuttaako NTZ kliinisesti merkitykselliseen lopputulokseen.

Tutkimussuunnitelma: Yksivaiheinen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus.

Ensisijainen tavoite: Arvioida nitatsoksanidin (NTZ) tehokkuutta vähentää COVID-19:n etenemistä lievästä vaikeaan ei-sairaalapotilailla.

Merkitys ja vaikutus: Tutkijat suorittavat satunnaistetun lumekontrolloidun tutkimuksen, johon osallistuu 440 lievästi oireista ei-sairaalahoitoa olevaa COVID-19-potilasta useissa paikoissa neljästä Etelä-Afrikan kaupungista. Ensisijainen tulosmitta on aikakohtainen (30 ja 60 päivän) taudin vakavuus WHO:n kliinisen etenemisasteikon perusteella. Tällä on vaikutuksia tautien leviämiseen ja epidemian voimistumiseen. Vakavan sairauden etenemisnopeus määrittää sairaalahoitojen määrän, sairastuvuuden ja kuolleisuuden. Sillä on myös vaikutuksia terveydenhuollon taakan, kustannusten ja terveydenhuollon työntekijöiden turvallisuuden parantamiseen. Tutkijat ennustavat, että NTZ vähentää etenemistä vakavaksi sairaudeksi (sairaalaan saapumisen tarve). Koska sairauden eteneminen tapahtuu todennäköisemmin HIV-tartunnan saaneilla tai suurentunutta riskiä omaavilla potilailla (vanhemmat potilaat tai immunosuppressiopotilaat), tutkijat jakavat satunnaistuksen HIV-tartunnan saaneiden ja suurentunutta riskiä sairastavien potilaiden osalta.