Catalizando la contención de COVID-19 (C3-RCT)

El COVID-19, que es causado por la infección por SARS-CoV-2, es una pandemia mundial en rápida escalada(9). La pandemia está en una trayectoria ascendente y creciente en la mayoría de los países, aunque algunos países como China han mostrado una disminución sustancial en la cantidad de casos nuevos registrados. No está claro si habrá una segunda ola de la epidemia.

La mayoría de los casos de COVID-19 son asintomáticos o tienen síntomas mínimos (~80 %) y actúan como portadores de la transmisión de la enfermedad. Estudios longitudinales recientes indican que la carga viral de SARS-COV-2 en la faringe es más alta durante la fase prodrómica de COVID-19. Por lo tanto, es probable que la intervención terapéutica temprana, antes de la diseminación del tracto respiratorio y la amplificación de la enfermedad, sea una estrategia prometedora. Aunque se aconseja a estas personas que se aíslen por sí mismas, muchas, especialmente en entornos de escasos recursos (debido a varios factores, como la pobreza, el hacinamiento, las condiciones ambientales, las creencias personales, el estigma y la falibilidad humana), siguen teniendo contacto con otras personas, lo que alimenta la situación. epidemia. Por lo tanto, la reducción del período de infecciosidad en pacientes ambulatorios tendrá un gran impacto en la salud pública al acortar la epidemia y, por lo tanto, reducir la morbilidad y la mortalidad.

Retrasar la progresión del 15 al 20 % que desarrollará una enfermedad más grave tendrá beneficios para el sistema de salud pública, que está luchando para hacer frente a un aumento en los casos y, por lo tanto, probablemente tendrá un impacto en la mortalidad. Por lo tanto, se necesitan con urgencia agentes terapéuticos que puedan reducir la carga viral, la diseminación viral, la duración de la enfermedad y la progresión a enfermedad grave. Es importante tener en cuenta que las personas infectadas por el VIH y ciertos subgrupos (incluidos los mayores de 35 años y con comorbilidades como diabetes e hipertensión, etc.) pueden tener un "mayor riesgo" de progresión de la enfermedad. Colectivamente, tales personas constituirían un grupo de mayor riesgo y corren el mayor riesgo de progresión de la enfermedad. Se desconoce el riesgo de progresión de la enfermedad en personas con VIH y si responderán a la intervención de NTZ en la misma medida que las personas sin VIH.

NTZ tiene licencia en los EE. UU. para el tratamiento de la diarrea causada por Cryptosporidium parvum y Giardia lamblia. NTZ es un profármaco para la tizoxanida, que también tiene propiedades antivirales de amplio espectro, tiene muchas indicaciones virales y muestra una farmacodinámica prometedora contra Coronaviridae. NTZ se identificó como el primer fármaco antiviral de amplio espectro de su clase y se ha reutilizado para el tratamiento de la influenza. Los estudios in vitro que evalúan la tizoxanida, el metabolito circulante activo de NTZ, inhibe la replicación de una amplia variedad de cepas y coronavirus resistentes a la influenza A y B, HIN1, H3N2, H3N2V, H3N8, H5N9, H7N1 y oseltamivir. Se ha demostrado que tiene actividad antiviral contra varios virus, incluidos el ébola, la hepatitis B y C, el rotavirus y el norovirus.

Un ensayo clínico de fase 2b/3 publicado recientemente en The Lancet Infectious Diseases encontró que la administración oral de la formulación de liberación lenta de NTZ de 600 mg dos veces al día durante cinco días redujo la duración de los síntomas clínicos y redujo la diseminación viral en comparación con el placebo en personas con influenza confirmada por laboratorio. . Estas dosis son adecuadas para el tratamiento de infecciones respiratorias víricas causadas por la gripe y otros virus, ya que las IC50 in vitro suelen oscilar entre 0,1 y 1 ug/ml. El mismo estudio también sugirió un beneficio potencial para los sujetos con enfermedad similar a la influenza que no tenían influenza u otra infección viral respiratoria documentada.

La actividad antiviral de amplio espectro de la tizoxanida se atribuye a la interferencia con las vías reguladas por el huésped involucradas en la replicación viral. Estas vías incluyen vías de señalización de IFN y mTOR1 (autofagia). NTZ aumenta los mecanismos antivirales innatos al amplificar ampliamente la detección de ARN citoplasmático y las vías de IFN tipo I. También es un potente impulsor de la autofagia, un mecanismo antiviral y antibacteriano. Por lo tanto, NTZ interfiere con la infección viral al regular al alza los mecanismos precisos del huésped a los que se dirigen los virus para eludir las defensas celulares del huésped. Además, NTZ inhibe la replicación de una amplia gama de virus de la influenza, incluidas las cepas resistentes a los inhibidores de la neuraminidasa al bloquear la maduración de la hemaglutinina viral en el nivel postraduccional. NTZ afecta el tráfico intracelular y la inserción de hemaglutinina viral en la membrana plasmática del huésped. En estudios de cultivo celular, NTZ actúa sinérgicamente con inhibidores de neuraminidasa.

NTZ puede inhibir la glicosilación del SARS-CoV-2, de manera similar a su acción sobre el antígeno hemaglutinina del virus de la influenza. Además, NTZ también exhibe actividad inhibitoria contra la producción de IL-6 de macrófagos murinos tanto in vitro como in vivo. Además, existe una buena posibilidad de que NTZ mejore las enfermedades asociadas con la sobreproducción de IL-6 (tormenta de citocinas) como el SARS-CoV-2.

NTZ puede ser útil para el tratamiento temprano de COVID-19 cuando la carga viral es más alta en la faringe; y podría servir para limitar la diseminación viral, reduciendo así significativamente la transmisión de enfermedades. En el mismo grupo puede retardar la progresión a enfermedad grave. Aunque solo entre el 15 y el 20 % de los pacientes con COVID-19 pueden desarrollar una enfermedad grave, un gran número de estos pacientes abrumará por completo los sistemas de atención médica, como se está experimentando actualmente en los EE. UU. y la provincia de Western Cape en Sudáfrica. Por lo tanto, sigue sin aclararse si la NTZ es útil en pacientes con enfermedad leve a moderada por COVID-19 y debe abordarse con urgencia. La falta de fiabilidad con el uso de la duración de la enfermedad (el período presintomático es variable y el inicio de los síntomas está sujeto a un sesgo de recuerdo sustancial) y la carga viral (puede ser diferente en diferentes ubicaciones anatómicas y dependerá de la tolerancia y la inmunidad del huésped) como medidas indirectas significa que los investigadores embarcarse en un estudio de fase IIB/III para determinar si NTZ produce un resultado clínicamente significativo.

Diseño del estudio: un ensayo de una sola etapa, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo.

Objetivo principal: Evaluar la efectividad de la nitazoxanida (NTZ) para reducir la progresión de COVID-19 leve a grave en pacientes no hospitalizados.

Importancia e impacto: los investigadores realizarán un ensayo aleatorizado controlado con placebo que reclutará a 440 pacientes con COVID-19 no hospitalizados con síntomas leves en múltiples sitios de 4 ciudades de Sudáfrica. La medida de resultado primaria será la gravedad de la enfermedad en un tiempo específico (30 y 60 días) según la escala de progresión clínica de la OMS. Esto tendrá implicaciones para la transmisión de enfermedades y la amplificación de la epidemia. La tasa de progresión a enfermedad grave determinará las tasas de hospitalización, morbilidad y mortalidad. También tendrá implicaciones para reducir la carga y los costos de la atención médica y mejorar la seguridad de los trabajadores de la salud. Los investigadores predicen que la progresión a enfermedad grave (necesidad de presentación o ingreso hospitalario) se reducirá con NTZ. Dado que es más probable que la progresión de la enfermedad ocurra en aquellos que están infectados por el VIH o tienen un mayor riesgo (pacientes mayores o aquellos con inmunosupresión), los investigadores estratificarán la aleatorización para los pacientes infectados por el VIH y con un mayor riesgo.