Katalizowanie powstrzymywania COVID-19 (C3-RCT)

COVID-19 wywołany zakażeniem wirusem SARS-CoV-2 to szybko rozwijająca się globalna pandemia(9). W większości krajów pandemia ma tendencję wzrostową i eskalacyjną, chociaż niektóre kraje, takie jak Chiny, wykazały znaczny spadek liczby rejestrowanych nowych przypadków. Nie wiadomo, czy dojdzie do drugiej fali epidemii.

Większość przypadków COVID-19 przebiega bezobjawowo lub ma minimalne objawy (~80%) i działa jako nosiciele przenoszenia choroby. Ostatnie badania podłużne wskazują, że miano wirusa SARS-COV-2 w gardle jest najwyższe w fazie prodromalnej COVID-19. Zatem wczesna interwencja terapeutyczna, przed rozsiewem w drogach oddechowych i amplifikacją choroby, może być obiecującą strategią. Chociaż takim osobom zaleca się samoizolację, wiele z nich, zwłaszcza w środowiskach ubogich w zasoby (z powodu kilku czynników, w tym ubóstwa, przeludnienia, warunków środowiskowych, osobistych przekonań, napiętnowania i ludzkiej omylności), nadal ma kontakt z innymi, podsycając w ten sposób epidemia. Dlatego skrócenie okresu zakaźności u pacjentów ambulatoryjnych będzie miało duży wpływ na zdrowie publiczne poprzez skrócenie epidemii, a tym samym zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności.

Opóźnienie progresji 15 do 20%, u których rozwinie się cięższa choroba, przyniesie korzyści publicznemu systemowi opieki zdrowotnej, który zmaga się z gwałtownym wzrostem zachorowań, a tym samym będzie miał prawdopodobnie wpływ na śmiertelność. Zatem pilnie potrzebne są środki terapeutyczne, które mogą zmniejszyć miano wirusa, wydalanie wirusa, czas trwania choroby i progresję do ciężkiej choroby. Należy zauważyć, że osoby zakażone wirusem HIV i niektóre podgrupy (w tym osoby w wieku > 35 lat, z chorobami współistniejącymi, takimi jak cukrzyca, nadciśnienie itp.) mogą mieć „podwyższone ryzyko” progresji choroby. Łącznie takie osoby stanowiłyby grupę zwiększonego ryzyka i są najbardziej narażone na progresję choroby. Ryzyko progresji choroby u osób zakażonych HIV i to, czy zareagują one na interwencję NTZ w takim samym stopniu jak osoby niezakażone HIV, pozostaje nieznane.

NTZ jest zarejestrowany w USA do leczenia biegunki wywołanej przez Cryptosporidium parvum i Giardia lamblia. NTZ jest prolekiem tyzoksanidu, który ma również szerokie spektrum właściwości przeciwwirusowych, ma wiele wskazań wirusowych i wykazuje obiecującą farmakodynamikę przeciwko Coronaviridae. NTZ został zidentyfikowany jako pierwszy w swojej klasie lek przeciwwirusowy o szerokim spektrum działania i został ponownie wykorzystany do leczenia grypy. Badania in vitro oceniające tyzoksanid, aktywny krążący metabolit NTZ, hamują replikację szerokiego zakresu szczepów grypy A i B, HIN1, H3N2, H3N2V, H3N8, H5N9, H7N1 i szczepów opornych na oseltamiwir oraz koronawirusów. Wykazano, że ma działanie przeciwwirusowe przeciwko kilku wirusom, w tym Ebola, wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i C, rotawirusom i norowirusom.

Badanie kliniczne fazy 2b/3 opublikowane niedawno w The Lancet Infectious Diseases wykazało, że doustne podawanie preparatu NTZ o powolnym uwalnianiu w dawce 600 mg dwa razy dziennie przez pięć dni skróciło czas trwania objawów klinicznych i zmniejszyło wydalanie wirusa w porównaniu z placebo u osób z grypą potwierdzoną laboratoryjnie . Te dawki są odpowiednie do leczenia wirusowych infekcji dróg oddechowych wywołanych przez grypę i inne wirusy, ponieważ wartości IC50 in vitro wynoszą typowo między 0,1 a 1 μg/ml. To samo badanie sugerowało również potencjalną korzyść dla pacjentów z chorobą grypopodobną, którzy nie mieli grypy ani innej udokumentowanej infekcji wirusowej dróg oddechowych.

Działanie przeciwwirusowe tyzoksanidu o szerokim spektrum przypisuje się zakłócaniu regulowanych przez gospodarza szlaków związanych z replikacją wirusa. Szlaki te obejmują szlaki sygnałowe IFN i mTOR1 (autofagia). NTZ reguluje w górę wrodzone mechanizmy przeciwwirusowe poprzez szeroką amplifikację cytoplazmatycznego wykrywania RNA i szlaków IFN typu I. Jest również silnym motorem autofagii, mechanizmu przeciwwirusowego i przeciwbakteryjnego. W ten sposób NTZ zakłóca infekcję wirusową poprzez regulację w górę precyzyjnych mechanizmów gospodarza, które wirusy celują w celu ominięcia obrony komórkowej gospodarza. Ponadto NTZ hamuje replikację szerokiego zakresu wirusów grypy, w tym szczepów opornych na inhibitory neuraminidazy, poprzez blokowanie dojrzewania wirusowej hemaglutyniny na poziomie potranslacyjnym. NTZ upośledza transport wewnątrzkomórkowy i wstawianie wirusowej hemaglutyniny do błony komórkowej gospodarza. W badaniach na hodowlach komórkowych NTZ działa synergistycznie z inhibitorami neuraminidazy.

NTZ może hamować glikozylację SARS-CoV-2, podobnie jak jego działanie na antygen hemaglutyniny wirusa grypy. Dodatkowo, NTZ wykazuje również aktywność hamującą wytwarzanie IL-6 przez mysie makrofagi zarówno in vitro, jak i in vivo. Ponadto istnieje duże prawdopodobieństwo, że choroby związane z nadprodukcją IL-6 (burza cytokin), takie jak SARS-CoV-2, mogłyby zostać złagodzone przez NTZ.

NTZ może być przydatny we wczesnym leczeniu COVID-19, gdy miano wirusa jest najwyższe w gardle; i może służyć do ograniczania rozprzestrzeniania się wirusa, znacznie zmniejszając w ten sposób przenoszenie chorób. W tej samej grupie może opóźnić progresję do ciężkiej choroby. Chociaż tylko u 15 do 20% pacjentów z COVID-19 może rozwinąć się ciężka choroba, duża liczba takich pacjentów całkowicie przeciąży systemy opieki zdrowotnej, jak ma to obecnie miejsce w USA i prowincji Western Cape w Afryce Południowej. Zatem to, czy NTZ jest przydatne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą COVID-19, pozostaje niejasne i wymaga pilnego rozwiązania. Niewiarygodność przy użyciu czasu trwania choroby (okres przedobjawowy jest zmienny, a początek objawów podlega znacznemu błędowi w przypominaniu sobie) i miana wirusa (może być różna w różnych lokalizacjach anatomicznych i będzie zależeć od tolerancji i odporności gospodarza) jako miar zastępczych oznacza, że ​​badacze muszą rozpocząć badanie fazy IIB/III w celu ustalenia, czy NTZ ma klinicznie znaczący wynik.

Projekt badania: jednoetapowe, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kontrolowane placebo.

Cel główny: Ocena skuteczności nitazoksanidu (NTZ) w ograniczaniu progresji COVID-19 od łagodnego do ciężkiego u pacjentów niehospitalizowanych.

Znaczenie i wpływ: Badacze przeprowadzą randomizowane badanie kontrolowane placebo, w którym weźmie udział 440 niehospitalizowanych pacjentów z łagodnymi objawami COVID-19 w wielu ośrodkach z 4 miast w Afryce Południowej. Podstawową miarą wyniku będzie określona w czasie (30- i 60-dniowa) ciężkość choroby na podstawie klinicznej skali progresji WHO. Będzie to miało wpływ na przenoszenie chorób i nasilenie epidemii. Szybkość progresji do ciężkiej choroby określi wskaźniki hospitalizacji, chorobowość i śmiertelność. Będzie to miało również wpływ na zmniejszenie obciążenia i kosztów opieki zdrowotnej oraz poprawę bezpieczeństwa pracowników służby zdrowia. Badacze przewidują, że progresja do ciężkiej choroby (konieczność zgłoszenia się lub przyjęcia do szpitala) zostanie zmniejszona dzięki NTZ. Ponieważ progresja choroby będzie bardziej prawdopodobna u osób zakażonych wirusem HIV lub z grupy zwiększonego ryzyka (pacjenci starsi lub z immunosupresją), badacze dokonają stratyfikacji randomizacji dla pacjentów zakażonych wirusem HIV i pacjentów o zwiększonym ryzyku.