Katalyserar inneslutningen av covid-19 (C3-RCT)

COVID-19 som orsakas av SARS-CoV-2-infektion är en snabbt eskalerande global pandemi(9). Pandemin är på en uppåtgående och eskalerande bana i de flesta länder även om vissa länder som Kina har visat en avsevärd minskning av antalet nya fall som registreras. Det är oklart om det kommer en andra våg av epidemin.

De flesta fall av covid-19 är antingen asymtomatiska eller har minimala symtom (~80%) och fungerar som bärare av sjukdomsöverföring. Nyligen genomförda longitudinella studier indikerar att SARS-COV-2 virusmängden i svalget är högst under den prodromala fasen av COVID-19. Tidiga terapeutiska ingrepp, före spridning av luftvägarna och sjukdomsförstärkning, är därför sannolikt en lovande strategi. Även om sådana personer rekommenderas att vara i självisolering, fortsätter många, särskilt i resursfattiga miljöer (på grund av flera faktorer, inklusive fattigdom, trångboddhet, miljöförhållanden, personlig övertygelse, stigma och mänsklig felbarhet), att ha kontakt med andra, vilket ger bränsle till epidemi. Därför kommer en minskning av infektionsperioden hos ambulerande patienter att få stor folkhälsoeffekt genom att förkorta epidemin och därigenom minska sjuklighet och dödlighet.

Att bromsa utvecklingen av de 15 till 20 % som kommer att utveckla allvarligare sjukdomar kommer att ha fördelar för det offentliga hälsosystemet, som kämpar för att klara av en ökning av antalet fall och därför kommer att ha en trolig inverkan på dödligheten. Därför behövs terapeutiska medel som kan minska virusmängden, virusutsöndring, sjukdomslängden och progression till allvarlig sjukdom. Det är viktigt att notera att hiv-infekterade personer och vissa undergrupper (inklusive de > 35 år och med komorbiditeter som diabetes och högt blodtryck etc.) kan ha "förhöjd risk" för sjukdomsprogression. Tillsammans skulle sådana personer utgöra en ökad riskgrupp och löper den högsta risken för sjukdomsprogression. Risken för sjukdomsprogression hos HIV-infekterade personer och om de kommer att svara på NTZ-interventionen i samma utsträckning som HIV-oinfekterade personer är fortfarande okänd.

NTZ är licensierad i USA för behandling av diarré orsakad av Cryptosporidium parvum och Giardia lamblia. NTZ är en prodrug för tizoxanid, som också har bredspektrum antivirala egenskaper, har många virala indikationer och visar lovande farmakodynamik mot Coronaviridae. NTZ identifierades som ett förstklassigt bredspektrum antiviralt läkemedel och har återanvänts för behandling av influensa. In vitro-studier som utvärderar tizoxanid, den aktiva cirkulerande metaboliten av NTZ, hämmar replikationen av ett brett spektrum av influensa A och B, HIN1, H3N2, H3N2V, H3N8, H5N9, H7N1 och oseltamivirresistenta stammar och koronavirus. Det har visat sig ha antiviral aktivitet mot flera virus inklusive ebola, hepatit B och C, rotavirus och norovirus.

En klinisk fas 2b/3-studie som nyligen publicerades i The Lancet Infectious Diseases fann att oral administrering av NTZ-formulering med långsam frisättning 600 mg två gånger dagligen i fem dagar minskade varaktigheten av kliniska symtom och minskade viral utsöndring jämfört med placebo hos personer med laboratoriebekräftad influensa . Dessa doser är lämpliga för behandling av virala luftvägsinfektioner orsakade av influensa och andra virus, eftersom in vitro IC50s vanligtvis är mellan 0,1 och 1 ug/ml. Samma studie föreslog också en potentiell fördel för personer med influensaliknande sjukdom som inte hade influensa eller annan dokumenterad luftvägsinfektion.

Den bredspektrum antivirala aktiviteten av tizoxanid tillskrivs interferens med värdreglerade vägar involverade i viral replikation. Dessa vägar inkluderar IFN och mTOR1 (autofagi) signalvägar. NTZ uppreglerar de medfödda antivirala mekanismerna genom att brett amplifiera cytoplasmatisk RNA-avkänning och typ I IFN-vägar. Det är också en potent drivkraft för autofagi, en antiviral och antibakteriell mekanism. Således interfererar NTZ med virusinfektionen genom att uppreglera de exakta värdmekanismerna som virus riktar sig till för att kringgå värdcellulärt försvar. Dessutom hämmar NTZ replikation av ett brett spektrum av influensavirus, inklusive neuraminidashämmareresistenta stammar genom att blockera mognaden av viralt hemagglutinin på posttranslationell nivå. NTZ försämrar intracellulär trafik och införande av viralt hemagglutinin i värdens plasmamembran. I cellodlingsstudier verkar NTZ synergistiskt med neuraminidashämmare.

NTZ kan hämma glykosyleringen av SARS-CoV-2, liknande dess verkan på hemagglutininantigenet från influensaviruset. Dessutom uppvisar NTZ även hämmande aktivitet mot IL-6-produktion från murina makrofager både in vitro och in vivo. Dessutom finns det en god möjlighet att sjukdomar associerade med IL-6-överproduktion (cytokinstorm) som SARS-CoV-2 kan förbättras av NTZ.

NTZ kan vara användbart för tidig behandling av COVID-19 när virusmängden är som högst i svalget; och skulle kunna tjäna till att begränsa virusutsöndring och därmed avsevärt minska sjukdomsöverföring. I samma grupp kan det försena utvecklingen till allvarlig sjukdom. Även om endast 15 till 20 % av patienterna med covid-19 kan utveckla allvarlig sjukdom, kommer ett stort antal sådana patienter att helt överväldiga hälso- och sjukvårdssystemen som för närvarande upplevs i USA och Western Cape-provinsen i Sydafrika. Huruvida NTZ är användbar hos patienter med mild till måttlig COVID-19-sjukdom förblir således oklart och måste snabbt åtgärdas. Otillförlitlighet med användning av sjukdomens varaktighet (pre-symptomatisk period är varierande och symtomdebut är föremål för betydande recall bias) och virusbelastning (kan vara olika på olika anatomiska platser och kommer att bero på tolerans och värdimmunitet) som proxymått innebär att utredarna måste inleda en fas IIB/III-studie för att avgöra om NTZ ger ett kliniskt meningsfullt resultat.

Studiedesign: En dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie i ett steg.

Primärt mål: Att utvärdera effektiviteten av nitazoxanid (NTZ) för att minska progressionen från mild till svår covid-19 hos patienter som inte är inlagda på sjukhus.

Betydelse och effekt: Utredarna kommer att utföra en randomiserad placebokontrollerad studie som rekryterar 440 lindrigt symtomatiska covid-19-patienter som inte är inlagda på sjukhus på flera platser från 4 städer i Sydafrika. Det primära utfallsmåttet kommer att vara tidsspecifik (30- och 60-dagars) sjukdomsgrad baserat på WHO:s kliniska progressionsskala. Detta kommer att få konsekvenser för sjukdomsöverföring och förstärkning av epidemin. Hastigheten av progression till allvarlig sjukdom kommer att avgöra sjukhusvistelser, sjuklighet och dödlighet. Det kommer också att få konsekvenser för att minska vårdbördan, kostnaderna och förbättra vårdpersonalens säkerhet. Utredarna förutspår att utvecklingen till allvarlig sjukdom (behov av presentation eller inläggning på sjukhus) kommer att minska med NTZ. Eftersom sjukdomsprogression mer sannolikt kommer att inträffa hos de som är HIV-infekterade eller med ökad risk (äldre patienter eller de med immunsuppression), kommer utredarna att stratifiera randomisering för HIV-infekterade och förhöjda riskpatienter.