Catalyser le confinement du COVID-19 (C3-RCT)

Le COVID-19 causé par une infection par le SRAS-CoV-2 est une pandémie mondiale qui s'aggrave rapidement(9). La pandémie est sur une trajectoire ascendante et croissante dans la plupart des pays, bien que certains pays comme la Chine aient enregistré une diminution substantielle du nombre de nouveaux cas enregistrés. On ne sait pas s'il y aura une deuxième vague de l'épidémie.

La plupart des cas de COVID-19 sont asymptomatiques ou présentent des symptômes minimes (~ 80 %) et agissent comme vecteurs de transmission de la maladie. Des études longitudinales récentes indiquent que la charge virale SARS-COV-2 dans le pharynx est la plus élevée pendant la phase prodromique de COVID-19. Ainsi, une intervention thérapeutique précoce, avant la dissémination dans les voies respiratoires et l'amplification de la maladie, est susceptible d'être une stratégie prometteuse. Bien qu'il soit conseillé à ces personnes de s'isoler, beaucoup, en particulier dans les milieux pauvres en ressources (en raison de plusieurs facteurs, notamment la pauvreté, le surpeuplement, les conditions environnementales, les croyances personnelles, la stigmatisation et la faillibilité humaine), continuent d'avoir des contacts avec les autres, alimentant ainsi la épidémie. Par conséquent, la réduction de la période de contagiosité chez les patients ambulatoires aura un impact majeur sur la santé publique en raccourcissant l'épidémie, réduisant ainsi la morbidité et la mortalité.

Retarder la progression des 15 à 20 % qui développeront une maladie plus grave aura des bénéfices pour le système de santé publique, qui peine à faire face à une flambée des cas et aura donc un impact probable sur la mortalité. Ainsi, des agents thérapeutiques capables de réduire la charge virale, l'excrétion virale, la durée de la maladie et la progression vers une maladie grave sont nécessaires de toute urgence. Il est important de noter que les personnes infectées par le VIH et certains sous-groupes (y compris les personnes de plus de 35 ans et présentant des comorbidités comme le diabète et l'hypertension, etc.) peuvent présenter un « risque accru » de progression de la maladie. Collectivement, ces personnes constitueraient un groupe à risque accru et sont les plus exposées au risque de progression de la maladie. Le risque de progression de la maladie chez les personnes infectées par le VIH et leur réponse à l'intervention NTZ dans la même mesure que les personnes non infectées par le VIH restent inconnus.

NTZ est autorisé aux États-Unis pour le traitement de la diarrhée causée par Cryptosporidium parvum et Giardia lamblia. Le NTZ est un promédicament du tizoxanide, qui possède également des propriétés antivirales à large spectre, a de nombreuses indications virales et présente une pharmacodynamie prometteuse contre les Coronaviridae. Le NTZ a été identifié comme un médicament antiviral à large spectre premier de sa catégorie et a été réutilisé pour le traitement de la grippe. Des études in vitro évaluant le tizoxanide, le métabolite circulant actif de NTZ, inhibent la réplication d'un large éventail de souches et de coronavirus résistants à la grippe A et B, HIN1, H3N2, H3N2V, H3N8, H5N9, H7N1 et à l'oseltamivir. Il a été démontré qu'il a une activité antivirale contre plusieurs virus, dont Ebola, les hépatites B et C, le rotavirus et le norovirus.

Un essai clinique de phase 2b/3 récemment publié dans The Lancet Infectious Diseases a révélé que l'administration orale de formulation à libération lente de NTZ 600 mg deux fois par jour pendant cinq jours réduisait la durée des symptômes cliniques et réduisait l'excrétion virale par rapport au placebo chez les personnes atteintes de grippe confirmée en laboratoire. . Ces dosages conviennent au traitement des infections respiratoires virales causées par la grippe et d'autres virus, car les CI50 in vitro sont généralement comprises entre 0,1 et 1 ug/mL. La même étude a également suggéré un bénéfice potentiel pour les sujets atteints d'un syndrome grippal qui n'avaient pas la grippe ou une autre infection virale respiratoire documentée.

L'activité antivirale à large spectre du tizoxanide est attribuée à une interférence avec les voies régulées par l'hôte impliquées dans la réplication virale. Ces voies comprennent les voies de signalisation IFN et mTOR1 (autophagie). La NTZ régule à la hausse les mécanismes antiviraux innés en amplifiant largement la détection de l'ARN cytoplasmique et les voies IFN de type I. C'est aussi un puissant moteur de l'autophagie, un mécanisme antiviral et antibactérien. Ainsi, NTZ interfère avec l'infection virale en régulant à la hausse les mécanismes précis de l'hôte que les virus ciblent pour contourner les défenses cellulaires de l'hôte. De plus, NTZ inhibe la réplication d'un large éventail de virus grippaux, y compris les souches résistantes aux inhibiteurs de la neuraminidase en bloquant la maturation de l'hémagglutinine virale au niveau post-traductionnel. La NTZ entrave le trafic intracellulaire et l'insertion de l'hémagglutinine virale dans la membrane plasmique de l'hôte. Dans les études de culture cellulaire, la NTZ agit en synergie avec les inhibiteurs de la neuraminidase.

NTZ peut inhiber la glycosylation du SRAS-CoV-2, similaire à son action sur l'antigène hémagglutinine du virus de la grippe. De plus, la NTZ présente également une activité inhibitrice contre la production d'IL-6 à partir de macrophages murins à la fois in vitro et in vivo. De plus, il y a une bonne possibilité que les maladies associées à la surproduction d'IL-6 (tempête de cytokines) comme le SRAS-CoV-2 puissent être améliorées par NTZ.

La NTZ peut être utile pour le traitement précoce du COVID-19 lorsque la charge virale est à son maximum dans le pharynx ; et pourrait servir à limiter l'excrétion virale, réduisant ainsi considérablement la transmission de la maladie. Dans le même groupe, il peut retarder la progression vers une maladie grave. Bien que seulement 15 à 20 % des patients atteints de COVID-19 puissent développer une maladie grave, un grand nombre de ces patients submergera totalement les systèmes de santé comme c'est actuellement le cas aux États-Unis et dans la province du Cap occidental en Afrique du Sud. Ainsi, l'utilité de NTZ chez les patients atteints d'une maladie COVID-19 légère à modérée reste à déterminer et doit être résolue de toute urgence. Le manque de fiabilité de l'utilisation de la durée de la maladie (la période pré-symptomatique est variable et l'apparition des symptômes est sujette à un biais de rappel substantiel) et de la charge virale (peut être différente selon les emplacements anatomiques et dépendra de la tolérance et de l'immunité de l'hôte) comme mesures indirectes signifie que les enquêteurs doivent se lancer dans une étude de phase IIB/III pour déterminer si le NTZ a un effet cliniquement significatif.

Conception de l'étude : Un essai en une seule étape, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo.

Objectif principal : Évaluer l'efficacité du nitazoxanide (NTZ) pour réduire la progression du COVID-19 léger à sévère chez les patients non hospitalisés.

Importance et impact : Les chercheurs réaliseront un essai randomisé contrôlé par placebo recrutant 440 patients COVID-19 légèrement symptomatiques non hospitalisés sur plusieurs sites de 4 villes d'Afrique du Sud. Le critère de jugement principal sera la gravité de la maladie en fonction du temps (30 et 60 jours) sur la base de l'échelle de progression clinique de l'OMS. Cela aura des implications sur la transmission de la maladie et l'amplification de l'épidémie. Le taux de progression vers une maladie grave déterminera les taux d'hospitalisation, la morbidité et la mortalité. Cela aura également des répercussions sur la réduction du fardeau et des coûts des soins de santé et sur l'amélioration de la sécurité des travailleurs de la santé. Les chercheurs prédisent que la progression vers une maladie grave (nécessité de se présenter ou d'être hospitalisée) sera réduite avec NTZ. Étant donné que la progression de la maladie se produira plus probablement chez les personnes infectées par le VIH ou présentant un risque accru (patients plus âgés ou immunodéprimés), les chercheurs stratifieront la randomisation pour les patients infectés par le VIH et les patients à risque accru.