COVID-19 억제 촉진 (C3-RCT)

SARS-CoV-2 감염에 의해 발생하는 COVID-19는 빠르게 확대되고 있는 전 세계적 유행병입니다(9). 팬데믹은 대부분의 국가에서 상승세를 보이고 있으며 중국과 같은 일부 국가에서는 기록되는 신규 사례 수가 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 전염병의 두 번째 물결이 있을지는 확실하지 않습니다.

대부분의 COVID-19 사례는 무증상이거나 최소한의 증상(~80%)을 보이며 질병 전파의 매개체 역할을 합니다. 최근 종적 연구에 따르면 인두의 SARS-COV-2 바이러스 부하는 COVID-19의 전구 단계에서 가장 높습니다. 따라서 호흡기 전파 및 질병 증폭에 앞서 조기 치료 개입이 유망한 전략이 될 수 있습니다. 그러한 사람들은 자가격리하라는 조언을 받았지만, 특히 자원이 부족한 환경(빈곤, 과밀, 환경 조건, 개인적 신념, 낙인 및 인간의 실수 가능성을 포함한 여러 요인으로 인해)에서 많은 사람들이 계속해서 다른 사람들과 접촉하여 감염병 유행. 따라서 외래 환자의 감염 기간을 줄이는 것은 전염병을 단축하여 이환율과 사망률을 줄임으로써 공중 보건에 큰 영향을 미칠 것입니다.

더 심각한 질병으로 발전할 15~20%의 진행을 늦추는 것은 사례 급증에 대처하기 위해 고군분투하는 공중 보건 시스템에 도움이 될 것이며 따라서 사망률에 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 따라서 바이러스 부하, 바이러스 배출, 질병의 지속 기간 및 심각한 질병으로의 진행을 줄일 수 있는 치료제가 시급히 필요합니다. HIV에 감염된 사람과 특정 하위 그룹(35세 초과, 당뇨병 및 고혈압 등과 같은 동반 질환이 있는 사람 포함)은 질병 진행의 '증가된 위험'을 가질 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 총체적으로 그러한 사람들은 향상된 위험 그룹을 구성하고 질병 진행의 가장 높은 위험에 처해 있습니다. HIV에 감염된 사람의 질병 진행 위험과 HIV에 감염되지 않은 사람과 같은 정도로 NTZ 개입에 반응할지 여부는 아직 알려지지 않았습니다.

NTZ는 Cryptosporidium parvum 및 Giardia lamblia로 ​​인한 설사 치료에 대해 미국에서 허가를 받았습니다. NTZ는 광범위한 항바이러스 특성을 가지고 있고 많은 바이러스 적응증을 가지고 있으며 Coronaviridae에 대한 유망한 약력학을 보여주는 tizoxanide의 프로드러그입니다. NTZ는 동급 최초의 광역 항바이러스제로 확인되었으며 인플루엔자 치료용으로 용도가 변경되었습니다. NTZ의 활성 순환 대사산물인 티족사나이드를 평가하는 시험관 내 연구는 광범위한 인플루엔자 A 및 B, HIN1, H3N2, H3N2V, H3N8, H5N9, H7N1 및 오셀타미비르 내성 균주 및 코로나바이러스의 복제를 억제합니다. 에볼라, B형 및 C형 간염, 로타바이러스 및 노로바이러스를 포함한 여러 바이러스에 대한 항바이러스 활성이 있는 것으로 나타났습니다.

The Lancet Infectious Diseases에 최근 발표된 임상 2b/3상 시험에서는 NTZ 서방형 제제 600 mg을 5일 동안 하루에 두 번 경구 투여한 결과 실험실에서 확인된 인플루엔자 환자의 위약에 비해 임상 증상의 지속 시간과 바이러스 발산이 감소한 것으로 나타났습니다. . 이러한 투여량은 인플루엔자 및 기타 바이러스로 인한 바이러스성 호흡기 감염을 치료하는 데 적합합니다. 시험관 내 IC50은 일반적으로 0.1 ~ 1ug/mL입니다. 동일한 연구는 또한 인플루엔자 또는 기타 문서화된 호흡기 바이러스 감염이 없는 인플루엔자 유사 질병을 가진 피험자에게 잠재적인 이점을 제안했습니다.

tizoxanide의 광범위한 항바이러스 활성은 바이러스 복제에 관여하는 숙주 조절 경로를 방해하기 때문입니다. 이러한 경로에는 IFN 및 mTOR1(autophagy) 신호 경로가 포함됩니다. NTZ는 세포질 RNA 감지 및 유형 I IFN 경로를 광범위하게 증폭하여 타고난 항바이러스 메커니즘을 상향 조절합니다. 또한 항바이러스 및 항박테리아 메커니즘인 자가포식의 강력한 동인이기도 합니다. 따라서 NTZ는 바이러스가 숙주 세포 방어를 우회하기 위해 표적으로 삼는 정확한 숙주 메커니즘을 상향 조절함으로써 바이러스 감염을 방해합니다. 또한 NTZ는 번역 후 수준에서 바이러스 헤마글루티닌의 성숙을 차단하여 뉴라미니다제 억제제 내성 균주를 포함한 광범위한 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제합니다. NTZ는 바이러스 성 헤마글루티닌의 숙주 원형질막으로의 세포내 이동 및 삽입을 손상시킵니다. 세포 배양 연구에서 NTZ는 뉴라미니다제 억제제와 상승적으로 작용합니다.

NTZ는 인플루엔자 바이러스의 헤마글루티닌 항원에 대한 작용과 유사하게 SARS-CoV-2의 글리코실화를 억제할 수 있습니다. 또한 NTZ는 시험관 내 및 생체 내 모두에서 마우스 대식세포로부터의 IL-6 생산에 대한 억제 활성을 나타냅니다. 또한 SARS-CoV-2와 같은 IL-6 과잉 생산(사이토카인 폭풍)과 관련된 질병이 NTZ에 의해 개선될 가능성이 높습니다.

NTZ는 바이러스 부하가 인두에서 가장 높을 때 COVID-19의 조기 치료에 유용할 수 있습니다. 바이러스 배출을 제한하여 질병 전파를 크게 줄일 수 있습니다. 같은 그룹에서는 심각한 질병으로의 진행을 지연시킬 수 있습니다. COVID-19 환자의 15~20%만이 중증으로 발전할 수 있지만, 이러한 환자의 상당수는 현재 미국과 남아프리카공화국의 웨스턴케이프 주에서 경험하고 있는 의료 시스템을 완전히 압도할 것입니다. 따라서 NTZ가 경증에서 중등도의 COVID-19 질환 환자에게 유용한지 여부는 여전히 명확하지 않으며 시급히 해결해야 합니다. 질병의 지속 기간(증상 발현 전 기간은 가변적이며 증상 발병은 상당한 회상 편향의 영향을 받음) 및 바이러스 부하(해부학적 위치에 따라 다를 수 있으며 내성 및 숙주 면역에 따라 다름)를 대리 측정으로 사용하는 것에 대한 신뢰성 부족은 조사자가 NTZ가 임상적으로 의미 있는 결과에 영향을 미치는지 여부를 결정하기 위해 IIB/III상 연구에 착수해야 합니다.

연구 설계: 단일 단계, 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 시험.

1차 목표: 입원하지 않은 환자에서 경증에서 중증 COVID-19로의 진행을 감소시키는 니타족사나이드(NTZ)의 효과를 평가합니다.

의의 및 영향: 조사관은 남아프리카 4개 도시의 여러 사이트에서 경미한 증상이 있고 입원하지 않은 COVID-19 환자 440명을 모집하는 무작위 위약 대조 시험을 수행할 예정입니다. 1차 결과 측정은 WHO 임상 진행 척도에 기반한 시간별(30일 및 60일) 질병 중증도입니다. 이것은 전염병의 질병 전파 및 증폭에 영향을 미칠 것입니다. 중증 질환으로의 진행 속도는 입원율, 이환율 및 사망률을 결정합니다. 또한 의료 부담, 비용을 줄이고 의료 종사자의 안전을 개선하는 데 영향을 미칠 것입니다. 연구자들은 NTZ를 사용하면 중증 질환(내원 또는 입원 필요)으로의 진행이 감소할 것으로 예측합니다. 질병 진행이 HIV에 감염되었거나 고위험군(노인 환자 또는 면역억제 환자)에서 발생할 가능성이 높기 때문에 조사관은 HIV 감염 및 고위험 환자에 대한 무작위배정을 계층화할 것입니다.