Катализируя сдерживание COVID-19 (C3-RCT)

COVID-19, вызванный инфекцией SARS-CoV-2, представляет собой быстро распространяющуюся глобальную пандемию(9). Пандемия находится на подъеме и эскалации в большинстве стран, хотя в некоторых странах, таких как Китай, наблюдается существенное снижение числа регистрируемых новых случаев. Неясно, будет ли вторая волна эпидемии.

Большинство случаев COVID-19 либо бессимптомны, либо имеют минимальные симптомы (~ 80%) и выступают в качестве носителей инфекции. Недавние продольные исследования показывают, что вирусная нагрузка SARS-COV-2 в глотке является самой высокой в ​​продромальную фазу COVID-19. Таким образом, раннее терапевтическое вмешательство, до распространения инфекции в дыхательные пути и усиления заболевания, вероятно, будет многообещающей стратегией. Хотя таким людям рекомендуется находиться в самоизоляции, многие, особенно в условиях ограниченных ресурсов (из-за нескольких факторов, включая бедность, перенаселенность, условия окружающей среды, личные убеждения, стигматизацию и человеческую склонность к ошибкам), продолжают контактировать с другими, что подпитывает эпидемия. Таким образом, сокращение периода контагиозности у амбулаторных больных окажет серьезное влияние на общественное здравоохранение за счет сокращения эпидемии, тем самым снизив заболеваемость и смертность.

Замедление прогрессирования от 15 до 20%, у которых разовьется более тяжелое заболевание, принесет пользу системе общественного здравоохранения, которая изо всех сил пытается справиться с всплеском заболеваемости, и, таким образом, вероятно, повлияет на смертность. Таким образом, срочно необходимы терапевтические агенты, которые могут снизить вирусную нагрузку, выделение вируса, продолжительность болезни и ее прогрессирование в тяжелую форму. Важно отметить, что ВИЧ-инфицированные лица и определенные подгруппы (включая лиц старше 35 лет и с сопутствующими заболеваниями, такими как диабет, гипертония и т. д.) могут иметь «повышенный риск» прогрессирования заболевания. В совокупности такие лица составляют группу повышенного риска и подвержены наибольшему риску прогрессирования заболевания. Риск прогрессирования заболевания у ВИЧ-инфицированных и ответят ли они на вмешательство НТЗ в той же степени, что и неинфицированные ВИЧ, остаются неизвестными.

NTZ лицензирован в США для лечения диареи, вызванной Cryptosporidium parvum и Giardia lamblia. NTZ является пролекарством для тизоксанида, который также обладает противовирусными свойствами широкого спектра, имеет много вирусных показаний и демонстрирует многообещающую фармакодинамику против Coronaviridae. NTZ был признан первым в своем классе противовирусным препаратом широкого спектра действия и был перепрофилирован для лечения гриппа. Исследования in vitro, оценивающие тизоксанид, активный циркулирующий метаболит NTZ, ингибируют репликацию широкого спектра штаммов и коронавирусов, устойчивых к гриппу A и B, HIN1, H3N2, H3N2V, H3N8, H5N9, H7N1 и осельтамивира. Было показано, что он обладает противовирусной активностью против нескольких вирусов, включая лихорадку Эбола, гепатиты В и С, ротавирус и норовирус.

Клиническое исследование фазы 2b/3, недавно опубликованное в журнале The Lancet Infectious Diseases, показало, что пероральное введение препарата NTZ с замедленным высвобождением в дозе 600 мг два раза в день в течение пяти дней снижает продолжительность клинических симптомов и снижает выделение вируса по сравнению с плацебо у лиц с лабораторно подтвержденным гриппом. . Эти дозы подходят для лечения вирусных респираторных инфекций, вызванных гриппом и другими вирусами, поскольку значения IC50 in vitro обычно составляют от 0,1 до 1 мкг/мл. В том же исследовании также была предложена потенциальная польза для субъектов с гриппоподобным заболеванием, у которых не было гриппа или другой подтвержденной респираторной вирусной инфекции.

Противовирусная активность широкого спектра тизоксанида объясняется вмешательством в регулируемые хозяином пути, участвующие в репликации вируса. Эти пути включают сигнальные пути IFN и mTOR1 (аутофагия). NTZ активирует врожденные противовирусные механизмы за счет широкого усиления цитоплазматического РНК-сенсора и путей IFN I типа. Он также является мощным двигателем аутофагии, противовирусным и антибактериальным механизмом. Таким образом, NTZ препятствует вирусной инфекции, активируя точные механизмы хозяина, на которые нацелены вирусы, чтобы обойти клеточную защиту хозяина. Кроме того, NTZ ингибирует репликацию широкого спектра вирусов гриппа, включая штаммы, устойчивые к ингибиторам нейраминидазы, путем блокирования созревания вирусного гемагглютинина на посттрансляционном уровне. NTZ нарушает внутриклеточный транспорт и внедрение вирусного гемагглютинина в плазматическую мембрану хозяина. В исследованиях клеточных культур NTZ действует синергетически с ингибиторами нейраминидазы.

NTZ может ингибировать гликозилирование SARS-CoV-2, аналогично его действию на антиген гемагглютинина вируса гриппа. Кроме того, NTZ также проявляет ингибирующую активность в отношении продукции IL-6 мышиными макрофагами как in vitro, так и in vivo. Более того, существует большая вероятность того, что NTZ может облегчить течение заболеваний, связанных с перепроизводством IL-6 (цитокиновый шторм), таких как SARS-CoV-2.

NTZ может быть полезен для раннего лечения COVID-19, когда вирусная нагрузка достигает максимума в глотке; и может служить для ограничения выделения вируса, что значительно снижает передачу болезни. В той же группе он может замедлять прогрессирование заболевания до тяжелой формы. Хотя только у 15-20% пациентов с COVID-19 может развиться тяжелое заболевание, большое количество таких пациентов полностью перегрузит системы здравоохранения, как это происходит в настоящее время в США и провинции Западный Кейп в Южной Африке. Таким образом, вопрос о том, полезен ли NTZ у пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести, остается невыясненным и требует срочного решения. Ненадежность использования продолжительности болезни (предсимптомный период вариабелен, а начало симптомов подвержено значительной систематической ошибке припоминания) и вирусной нагрузки (может быть разной в разных анатомических локализациях и будет зависеть от переносимости и иммунитета хозяина) в качестве косвенных показателей означает, что исследователи должны приступить к исследованию фазы IIB/III, чтобы определить, влияет ли NTZ на клинически значимый результат.

Дизайн исследования: одноэтапное, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование.

Основная цель: оценить эффективность нитазоксанида (NTZ) в снижении прогрессирования от легкой до тяжелой формы COVID-19 у пациентов, не находящихся в стационаре.

Значимость и влияние. Исследователи проведут рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором примут участие 440 пациентов с легкими симптомами COVID-19, не находящихся на госпитализации, в нескольких центрах из 4 городов Южной Африки. Первичным показателем исхода будет тяжесть заболевания в зависимости от времени (30- и 60-дневная) на основе шкалы клинического прогрессирования ВОЗ. Это будет иметь последствия для передачи болезни и усиления эпидемии. Скорость прогрессирования до тяжелой формы заболевания будет определять частоту госпитализаций, заболеваемость и смертность. Это также будет иметь последствия для снижения нагрузки на здравоохранение, затрат и повышения безопасности медицинских работников. Исследователи предсказывают, что прогрессирование тяжелого заболевания (необходимость госпитализации или госпитализации) будет меньше при использовании NTZ. Поскольку прогрессирование заболевания более вероятно у ВИЧ-инфицированных или с повышенным риском (пожилые пациенты или пациенты с иммуносупрессией), исследователи будут стратифицировать рандомизацию для ВИЧ-инфицированных и пациентов с повышенным риском.