Katalyse der Eindämmung von COVID-19 (C3-RCT)

COVID-19, das durch eine SARS-CoV-2-Infektion verursacht wird, ist eine schnell eskalierende globale Pandemie(9). Die Pandemie befindet sich in den meisten Ländern auf einem eskalierenden Aufwärtstrend, obwohl einige Länder wie China einen erheblichen Rückgang der Zahl der registrierten Neuerkrankungen verzeichnen. Ob es zu einer zweiten Welle der Epidemie kommt, ist unklar.

Die meisten Fälle von COVID-19 sind entweder asymptomatisch oder haben nur minimale Symptome (~80 %) und fungieren als Träger für die Übertragung von Krankheiten. Jüngste Längsschnittstudien weisen darauf hin, dass die SARS-COV-2-Viruslast im Pharynx während der Prodromalphase von COVID-19 am höchsten ist. Daher ist ein frühes therapeutisches Eingreifen vor der Ausbreitung der Atemwege und der Krankheitsverstärkung wahrscheinlich eine vielversprechende Strategie. Obwohl solchen Personen empfohlen wird, sich selbst zu isolieren, haben viele, insbesondere in ressourcenarmen Umgebungen (aufgrund verschiedener Faktoren wie Armut, Überfüllung, Umweltbedingungen, persönlicher Überzeugungen, Stigmatisierung und menschlicher Fehlbarkeit), weiterhin Kontakt mit anderen und fördern so die Epidemie. Daher wird die Verkürzung der Ansteckungszeit bei ambulanten Patienten große Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit haben, indem die Epidemie verkürzt und dadurch Morbidität und Mortalität verringert werden.

Die Verzögerung des Fortschreitens der 15 bis 20 %, die eine schwerere Krankheit entwickeln, wird Vorteile für das öffentliche Gesundheitssystem haben, das mit einem Anstieg der Fälle zu kämpfen hat, und wird sich daher wahrscheinlich auf die Sterblichkeit auswirken. Daher werden dringend Therapeutika benötigt, die die Viruslast, die Virusausscheidung, die Krankheitsdauer und das Fortschreiten zu einer schweren Krankheit reduzieren können. Es ist wichtig zu beachten, dass HIV-infizierte Personen und bestimmte Untergruppen (einschließlich Personen > 35 Jahre und mit Komorbiditäten wie Diabetes und Bluthochdruck usw.) ein „erhöhtes Risiko“ für das Fortschreiten der Krankheit haben können. Zusammengenommen würden solche Personen eine Gruppe mit erhöhtem Risiko darstellen und sind dem höchsten Risiko einer Krankheitsprogression ausgesetzt. Das Risiko einer Krankheitsprogression bei HIV-infizierten Personen und ob sie in gleichem Maße auf die NTZ-Intervention ansprechen wie nicht HIV-infizierte Personen, bleibt unbekannt.

NTZ ist in den USA zur Behandlung von durch Cryptosporidium parvum und Giardia lamblia verursachtem Durchfall zugelassen. NTZ ist ein Prodrug für Tizoxanid, das auch antivirale Eigenschaften mit breitem Spektrum hat, viele virale Indikationen hat und eine vielversprechende Pharmakodynamik gegen Coronaviridae zeigt. NTZ wurde als erstes antivirales Breitspektrum-Medikament seiner Klasse identifiziert und für die Behandlung von Influenza umfunktioniert. In-vitro-Studien zur Bewertung von Tizoxanid, dem aktiven zirkulierenden Metaboliten von NTZ, hemmt die Replikation eines breiten Spektrums von Influenza-A- und -B-, HIN1-, H3N2-, H3N2V-, H3N8-, H5N9-, H7N1- und Oseltamivir-resistenten Stämmen und Coronaviren. Es hat sich gezeigt, dass es eine antivirale Aktivität gegen mehrere Viren hat, darunter Ebola, Hepatitis B und C, Rotavirus und Norovirus.

Eine kürzlich in The Lancet Infectious Diseases veröffentlichte klinische Studie der Phase 2b/3 ergab, dass die orale Verabreichung von NTZ-Formulierung mit langsamer Freisetzung von 600 mg zweimal täglich über fünf Tage die Dauer der klinischen Symptome und die Virusausscheidung im Vergleich zu Placebo bei Personen mit laborbestätigter Influenza verringerte . Diese Dosierungen eignen sich zur Behandlung viraler Atemwegsinfektionen, die durch Influenza und andere Viren verursacht werden, da die IC50-Werte in vitro typischerweise zwischen 0,1 und 1 ug/ml liegen. Dieselbe Studie deutete auch auf einen potenziellen Nutzen für Patienten mit einer grippeähnlichen Erkrankung hin, die nicht an Grippe oder einer anderen dokumentierten Virusinfektion der Atemwege litten.

Die antivirale Breitspektrum-Aktivität von Tizoxanid wird der Störung der durch den Wirt regulierten Signalwege zugeschrieben, die an der viralen Replikation beteiligt sind. Zu diesen Signalwegen gehören IFN- und mTOR1-Signalwege (Autophagie). NTZ reguliert die angeborenen antiviralen Mechanismen hoch, indem es die zytoplasmatische RNA-Erkennung und die Typ-I-IFN-Wege breit amplifiziert. Es ist auch ein starker Treiber der Autophagie, eines antiviralen und antibakteriellen Mechanismus. Somit greift NTZ in die Virusinfektion ein, indem es die genauen Wirtsmechanismen hochreguliert, auf die Viren abzielen, um die zelluläre Abwehr des Wirts zu umgehen. Darüber hinaus hemmt NTZ die Replikation eines breiten Spektrums von Influenzaviren, einschließlich Neuraminidase-Inhibitor-resistenter Stämme, indem es die Reifung von viralem Hämagglutinin auf posttranslationaler Ebene blockiert. NTZ beeinträchtigt den intrazellulären Transport und die Insertion von viralem Hämagglutinin in die Plasmamembran des Wirts. In Zellkulturstudien wirkt NTZ synergistisch mit Neuraminidase-Inhibitoren.

NTZ kann die Glykosylierung von SARS-CoV-2 ähnlich wie seine Wirkung auf das Hämagglutinin-Antigen des Influenzavirus hemmen. Zusätzlich zeigt NTZ auch eine inhibitorische Aktivität gegen die IL-6-Produktion von murinen Makrophagen sowohl in vitro als auch in vivo. Darüber hinaus besteht eine gute Möglichkeit, dass Krankheiten, die mit einer IL-6-Überproduktion (Zytokinsturm) verbunden sind, wie SARS-CoV-2, durch NTZ gelindert werden könnten.

NTZ kann für die frühe Behandlung von COVID-19 nützlich sein, wenn die Viruslast im Pharynx am höchsten ist; und könnte dazu dienen, die Virusausscheidung zu begrenzen, wodurch die Krankheitsübertragung erheblich verringert wird. In der gleichen Gruppe kann es das Fortschreiten zu einer schweren Erkrankung verzögern. Obwohl nur 15 bis 20 % der Patienten mit COVID-19 eine schwere Krankheit entwickeln können, wird eine große Anzahl solcher Patienten die Gesundheitssysteme völlig überfordern, wie dies derzeit in den USA und der Provinz Westkap in Südafrika der Fall ist. Ob NTZ bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung nützlich ist, bleibt daher ungeklärt und muss dringend angegangen werden. Unzuverlässigkeit bei der Verwendung der Krankheitsdauer (die präsymptomatische Periode ist variabel und der Beginn der Symptome unterliegt einem erheblichen Recall-Bias) und der Viruslast (kann an verschiedenen anatomischen Stellen unterschiedlich sein und hängt von der Toleranz und der Immunität des Wirts ab) als Proxy-Maßnahmen bedeutet, dass die Ermittler müssen eine Phase-IIB/III-Studie beginnen, um festzustellen, ob NTZ ein klinisch bedeutsames Ergebnis bewirkt.

Studiendesign: Eine einstufige, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie.

Primäres Ziel: Bewertung der Wirksamkeit von Nitazoxanid (NTZ) bei der Reduzierung des Fortschreitens von leichtem zu schwerem COVID-19 bei nicht hospitalisierten Patienten.

Bedeutung und Auswirkung: Die Prüfärzte werden eine randomisierte placebokontrollierte Studie durchführen, in der 440 nicht im Krankenhaus behandelte COVID-19-Patienten mit leichten Symptomen an mehreren Standorten in 4 Städten in Südafrika rekrutiert werden. Das primäre Ergebnismaß ist der zeitspezifische (30- und 60-Tage-)Schweregrad der Erkrankung auf der Grundlage der klinischen Progressionsskala der WHO. Dies wird Auswirkungen auf die Übertragung von Krankheiten und die Verstärkung der Epidemie haben. Die Rate des Fortschreitens zu einer schweren Erkrankung bestimmt die Hospitalisierungsraten, Morbidität und Mortalität. Dies wird auch Auswirkungen auf die Verringerung der Belastung und der Kosten im Gesundheitswesen und die Verbesserung der Sicherheit der Beschäftigten im Gesundheitswesen haben. Die Forscher sagen voraus, dass das Fortschreiten zu einer schweren Erkrankung (Notwendigkeit einer Vorstellung oder Einweisung ins Krankenhaus) mit NTZ verringert wird. Da eine Krankheitsprogression eher bei Patienten mit HIV-Infektion oder erhöhtem Risiko (ältere Patienten oder Patienten mit Immunsuppression) auftritt, werden die Prüfärzte die Randomisierung für HIV-infizierte Patienten und Patienten mit erhöhtem Risiko stratifizieren.