促进遏制 COVID-19 (C3-RCT)

由 SARS-CoV-2 感染引起的 COVID-19 是一种迅速升级的全球大流行病 (9)。 尽管中国等一些国家的新病例数量大幅减少，但大多数国家/地区的大流行病都处于上升和升级的轨道。 目前还不清楚是否会出现第二波疫情。

大多数 COVID-19 病例要么无症状，要么症状轻微 (~80%)，并充当疾病传播的载体。 最近的纵向研究表明，在 COVID-19 的前驱期，咽部的 SARS-COV-2 病毒载量最高。 因此，在呼吸道传播和疾病扩大之前进行早期治疗干预可能是一种有前途的策略。 尽管建议这些人自我隔离，但许多人，尤其是在资源匮乏的环境中（由于多种因素，包括贫困、过度拥挤、环境条件、个人信仰、耻辱和人的错误），继续与他人接触，从而助长了流行性。 因此，减少门诊患者的传染期将通过缩短流行病而对公共卫生产生重大影响，从而降低发病率和死亡率。

延缓将发展为更严重疾病的 15% 至 20% 的患者的进展将有利于公共卫生系统，该系统正在努力应对病例激增，因此可能会对死亡率产生影响。 因此，迫切需要可以减少病毒载量、病毒脱落、疾病持续时间和进展为严重疾病的治疗剂。 重要的是要注意，HIV 感染者和某些亚群（包括 35 岁以上的人群，以及患有糖尿病和高血压等合并症的人群）可能会“增加”疾病进展的风险。 总的来说，这些人将构成一个更高的风险群体，并且处于疾病进展的最高风险中。 HIV 感染者疾病进展的风险以及他们是否会像未感染 HIV 的人一样对 NTZ 干预做出反应仍然未知。

NTZ 在美国获准用于治疗由隐孢子虫和蓝氏贾第鞭毛虫引起的腹泻。 NTZ 是替唑尼特的前体药物，它还具有广谱抗病毒特性，具有多种病毒适应症，并显示出对冠状病毒科有前景的药效学。 NTZ 被确定为一流的广谱抗病毒药物，并已重新用于治疗流感。 体外研究评估了 NTZ 的活性循环代谢物替唑尼特抑制广泛的甲型和乙型流感、HIN1、H3N2、H3N2V、H3N8、H5N9、H7N1 和奥司他韦耐药株和冠状病毒的复制。 它已被证明对多种病毒具有抗病毒活性，包括埃博拉病毒、乙型和丙型肝炎、轮状病毒和诺如病毒。

最近发表在《柳叶刀传染病》上的一项 2b/3 期临床试验发现，在实验室确诊的流感患者中，与安慰剂相比，口服 NTZ 缓释制剂 600 毫克，每天两次，持续五天，可缩短临床症状的持续时间并减少病毒脱落. 这些剂量适用于治疗由流感和其他病毒引起的病毒性呼吸道感染，因为体外 IC50 通常在 0.1 和 1ug/mL 之间。 同一项研究还表明，对于没有流感或其他记录在案的呼吸道病毒感染的流感样疾病受试者可能有益。

替唑尼特的广谱抗病毒活性归因于干扰参与病毒复制的宿主调节途径。 这些通路包括 IFN 和 mTOR1（自噬）信号通路。 NTZ 通过广泛放大细胞质 RNA 感应和 I 型 IFN 通路来上调先天抗病毒机制。 它也是自噬的有效驱动力，自噬是一种抗病毒和抗菌机制。 因此，NTZ 通过上调病毒靶向绕过宿主细胞防御的精确宿主机制来干扰病毒感染。 此外，NTZ 通过在翻译后水平阻断病毒血凝素的成熟来抑制多种流感病毒的复制，包括神经氨酸酶抑制剂耐药株。 NTZ 损害细胞内运输和病毒血凝素插入宿主质膜。 在细胞培养研究中，NTZ 与神经氨酸酶抑制剂协同作用。

NTZ 可能会抑制 SARS-CoV-2 的糖基化，类似于它对流感病毒血凝素抗原的作用。 此外，NTZ 还在体外和体内表现出对小鼠巨噬细胞产生 IL-6 的抑制活性。 此外，NTZ 很可能会改善 SARS-CoV-2 等与 IL-6 过量产生（细胞因子风暴）相关的疾病。

当咽部病毒载量最高时，NTZ 可能对 COVID-19 的早期治疗有用；并可用于限制病毒脱落，从而显着减少疾病传播。 在同一组中，它可能会延缓进展为严重疾病。 尽管只有 15% 到 20% 的 COVID-19 患者可能会发展为严重疾病，但大量此类患者将完全压垮医疗保健系统，正如美国和南非西开普省目前所经历的那样。 因此，NTZ 是否对轻度至中度 COVID-19 疾病患者有用尚不清楚，亟待解决。 使用疾病持续时间（症状前期是可变的，症状发作受大量回忆偏差影响）和病毒载量（在不同解剖位置可能不同，并将取决于耐受性和宿主免疫力）作为代理指标的不可靠性意味着研究人员必须着手进行 IIB/III 期研究，以确定 NTZ 是否会产生具有临床意义的结果。

研究设计：单阶段、双盲、随机、安慰剂对照试验。

主要目的：评估硝唑尼特 (NTZ) 在减少非住院患者从轻度到重度 COVID-19 进展方面的有效性。

意义和影响：研究人员将进行一项随机安慰剂对照试验，在南非 4 个城市的多个地点招募 440 名症状轻微、未住院的 COVID-19 患者。 主要结果指标将是基于 WHO 临床进展量表的特定时间（30 天和 60 天）疾病严重程度。 这将对疾病传播和疫情扩大产生影响。 进展为严重疾病的速度将决定住院率、发病率和死亡率。 它还将对减轻医疗保健负担、成本和提高医护人员安全产生影响。 研究人员预测，使用 NTZ 会减少向严重疾病（需要就诊或入院）的进展。 由于疾病进展更可能发生在感染 HIV 或高危患者（老年患者或免疫抑制患者）中，研究人员将对 HIV 感染和高危患者进行随机分层。