Katalyseren van de inperking van COVID-19 (C3-RCT)

COVID-19, dat wordt veroorzaakt door een SARS-CoV-2-infectie, is een snel escalerende wereldwijde pandemie(9). De pandemie is in de meeste landen aan een opwaartse en escalerende weg bezig, hoewel sommige landen, zoals China, een aanzienlijke afname hebben laten zien van het aantal nieuwe gevallen dat wordt geregistreerd. Het is onduidelijk of er een tweede golf van de epidemie komt.

De meeste gevallen van COVID-19 zijn ofwel asymptomatisch of hebben minimale symptomen (~80%) en fungeren als dragers van ziekteoverdracht. Recente longitudinale studies geven aan dat de SARS-COV-2 virale belasting in de keelholte het hoogst is tijdens de prodromale fase van COVID-19. Aldus is vroege therapeutische interventie, voorafgaand aan verspreiding van de luchtwegen en ziekteversterking, waarschijnlijk een veelbelovende strategie. Hoewel dergelijke personen wordt geadviseerd om in zelfisolatie te gaan, blijven velen, vooral in omgevingen met weinig middelen (vanwege verschillende factoren, waaronder armoede, overbevolking, omgevingsomstandigheden, persoonlijke overtuigingen, stigmatisering en menselijke feilbaarheid), contact hebben met anderen, waardoor de epidemie. Daarom zal het verkorten van de periode van besmettelijkheid bij ambulante patiënten een grote impact hebben op de volksgezondheid door de epidemie te verkorten, waardoor de morbiditeit en mortaliteit worden verminderd.

Het vertragen van de progressie van de 15 tot 20% die een ernstigere ziekte zal ontwikkelen, zal voordelen hebben voor het volksgezondheidssysteem, dat moeite heeft om het hoofd te bieden aan een toename van het aantal gevallen en dus een waarschijnlijke impact zal hebben op de mortaliteit. Er is dus dringend behoefte aan therapeutische middelen die de virale belasting, de virale uitscheiding, de duur van de ziekte en de progressie tot ernstige ziekte kunnen verminderen. Het is belangrijk op te merken dat met HIV geïnfecteerde personen en bepaalde subgroepen (waaronder personen ouder dan 35 jaar, en met comorbiditeiten zoals diabetes en hypertensie enz.) een 'verhoogd risico' op ziekteprogressie kunnen hebben. Gezamenlijk zouden dergelijke personen een verhoogde risicogroep vormen en het grootste risico lopen op ziekteprogressie. Het risico op ziekteprogressie bij hiv-geïnfecteerde personen en of zij in dezelfde mate zullen reageren op de NTZ-interventie als niet-hiv-geïnfecteerde personen, blijft onbekend.

NTZ is in de VS goedgekeurd voor de behandeling van diarree veroorzaakt door Cryptosporidium parvum en Giardia lamblia. NTZ is een prodrug voor tizoxanide, dat ook breedspectrum antivirale eigenschappen heeft, veel virale indicaties heeft en veelbelovende farmacodynamische eigenschappen vertoont tegen Coronaviridae. NTZ werd geïdentificeerd als een eersteklas antiviraal geneesmiddel met een breed spectrum en is opnieuw gebruikt voor de behandeling van griep. In-vitro-onderzoeken ter evaluatie van tizoxanide, de actieve circulerende metaboliet van NTZ, remt de replicatie van een breed scala van influenza A en B, HIN1, H3N2, H3N2V, H3N8, H5N9, H7N1 en oseltamivir-resistente stammen en coronavirussen. Er is aangetoond dat het antivirale werking heeft tegen verschillende virussen, waaronder Ebola, hepatitis B en C, rotavirus en norovirus.

Uit een recent in The Lancet Infectious Diseases gepubliceerde klinische fase 2b/3-studie bleek dat orale toediening van NTZ-formulering met vertraagde afgifte 600 mg tweemaal daags gedurende vijf dagen de duur van de klinische symptomen verminderde en de virusuitscheiding verminderde in vergelijking met placebo bij personen met door laboratoriumonderzoek bevestigde griep . Deze doseringen zijn geschikt voor de behandeling van virale luchtweginfecties veroorzaakt door griep en andere virussen, aangezien in vitro IC50's doorgaans tussen 0,1 en 1 ug/ml liggen. Dezelfde studie suggereerde ook een potentieel voordeel voor proefpersonen met een griepachtige ziekte die geen griep of een andere gedocumenteerde respiratoire virale infectie hadden.

De breedspectrum antivirale activiteit van tizoxanide wordt toegeschreven aan interferentie met door de gastheer gereguleerde routes die betrokken zijn bij virale replicatie. Deze routes omvatten IFN- en mTOR1-signaleringsroutes (autofagie). NTZ reguleert de aangeboren antivirale mechanismen door cytoplasmatische RNA-detectie en type I IFN-routes breed te versterken. Het is ook een krachtige motor van autofagie, een antiviraal en antibacterieel mechanisme. NTZ interfereert dus met de virale infectie door de precieze gastheermechanismen op te reguleren waarop virussen zich richten om de cellulaire afweer van de gastheer te omzeilen. Bovendien remt NTZ de replicatie van een breed scala aan influenzavirussen, waaronder stammen die resistent zijn tegen neuraminidaseremmers, door de rijping van viraal hemagglutinine op posttranslationeel niveau te blokkeren. NTZ belemmert de intracellulaire handel en insertie van viraal hemagglutinine in het plasmamembraan van de gastheer. In celkweekstudies werkt NTZ synergetisch met neuraminidaseremmers.

NTZ kan de glycosylering van SARS-CoV-2 remmen, vergelijkbaar met zijn werking op het hemagglutinine-antigeen van het griepvirus. Bovendien vertoont NTZ ook remmende activiteit tegen de productie van IL-6 door muriene macrofagen, zowel in vitro als in vivo. Bovendien is de kans groot dat ziekten die verband houden met overproductie van IL-6 (cytokinestorm) zoals SARS-CoV-2 door NTZ kunnen worden verbeterd.

NTZ kan nuttig zijn voor de vroege behandeling van COVID-19 wanneer de virale belasting het hoogst is in de keelholte; en zou kunnen dienen om de verspreiding van virussen te beperken, waardoor de overdracht van ziekten aanzienlijk wordt verminderd. In dezelfde groep kan het de progressie naar een ernstige ziekte vertragen. Hoewel slechts 15 tot 20% van de patiënten met COVID-19 een ernstige ziekte kan ontwikkelen, zullen grote aantallen van dergelijke patiënten de gezondheidszorgsystemen volledig overweldigen, zoals momenteel wordt ervaren in de VS en de provincie West-Kaap in Zuid-Afrika. Of NTZ nuttig is bij patiënten met milde tot matige COVID-19-ziekte blijft dus onduidelijk en moet dringend worden aangepakt. Onbetrouwbaarheid bij het gebruik van de duur van de ziekte (presymptomatische periode is variabel en het begin van symptomen is onderhevig aan substantiële herinneringsbias) en virale belasting (kan verschillend zijn op verschillende anatomische locaties en zal afhangen van tolerantie en immuniteit van de gastheer) als vervangende maatregelen betekent dat de onderzoekers moeten starten met een fase IIB/III-studie om te bepalen of NTZ een klinisch betekenisvolle uitkomst heeft.

Onderzoeksopzet: een eentraps, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek.

Primair doel: evalueren van de effectiviteit van nitazoxanide (NTZ) bij het verminderen van de progressie van milde naar ernstige COVID-19 bij niet-gehospitaliseerde patiënten.

Betekenis en impact: De onderzoekers zullen een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie uitvoeren waarbij 440 mild symptomatische niet-gehospitaliseerde COVID-19-patiënten worden gerekruteerd op meerdere locaties uit 4 steden in Zuid-Afrika. De primaire uitkomstmaat is tijdspecifieke (30- en 60-dagen) ernst van de ziekte op basis van de WHO-schaal voor klinische progressie. Dit zal implicaties hebben voor de overdracht van ziekten en de versterking van de epidemie. De snelheid van progressie naar ernstige ziekte zal de ziekenhuisopname, morbiditeit en mortaliteit bepalen. Het zal ook implicaties hebben voor het verminderen van de zorglast, kosten en het verbeteren van de veiligheid van gezondheidswerkers. De onderzoekers voorspellen dat de progressie naar ernstige ziekte (noodzaak tot presentatie of opname in het ziekenhuis) zal worden verminderd met NTZ. Aangezien de kans op ziekteprogressie groter is bij HIV-geïnfecteerden of patiënten met een verhoogd risico (oudere patiënten of patiënten met immunosuppressie), zullen de onderzoekers de randomisatie stratificeren voor HIV-geïnfecteerde patiënten en patiënten met een verhoogd risico.