ARDS患者における治療的低体温の試験 (CHILL)

簡単な要約:

急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) は、内科疾患および外科疾患の合併症として発生する深刻な状態であり、死亡率は 40% 以下であり、サポートの最適化以外に既知の治療法はありません。 基礎研究、動物モデル、レトロスペクティブ研究、症例シリーズ、および小規模な前向き研究からのデータは、心停止に使用されるものと同様の低体温療法 (TH) が ARDS 患者の肺を保護する可能性があることを示唆しています。ただし、震えは TH の主要な合併症であり、多くの場合、制御するために神経筋遮断薬 (NMBA) による麻痺が必要です。 最近完了した NHLBI PETAL ROSE 試験では、NMBA は中等度から重度の ARDS 患者には効果がなかった (良くも悪くも) ことが示されたので、CHILL 試験は、TH と NMBA の併用が ARDS 患者に有益かどうかを評価するように設計されています。 このフェーズ IIb 無作為化臨床試験は、国防総省の資金提供を受けて、14 の臨床センターの患者の TH (深部体温 34-35°C) + NMBA と 48 時間の通常の体温管理を比較します。メリーランド大学ボルチモア校。 4 年契約の約 3.5 年間で 340 人の登録が予定されています。 COVID-19 は ARDS の危険因子と見なされており、COVID-19 肺炎に続発する ARDS の患者は登録の対象となります。 主要な結果は、人工呼吸器を使用しない 28 日間の日です。 副次的な結果には、安全性、生理学的測定、死亡率、入院および ICU 滞在期間、およびベースライン時と 1、2、3、4、および 7 日目に収集された血清バイオマーカーが含まれます。

バックグラウンド：

急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) 患者の支持療法が最近進歩したにもかかわらず、死亡率は 40% を超えるままです。 発熱が悪化し、低体温がALIの動物モデルを軽減し、ARDS患者の小さな非無作為化. 低体温症は震えがブロックされている限り酸素の利用を減らすので、TH はより低いレベルの補助換気を可能にすることで部分的に損傷を軽減する可能性があります。 TH は、内皮、上皮、および白血球の温度依存性細胞プロセスを直接変更することにより、追加の肺保護効果を発揮する可能性があります。 神経筋遮断 (NMB) は、シバリングをブロックする究極の治療法であり、人工呼吸器の管理を容易にするために ARDS 患者に頻繁に使用されます。 最近完了した NHLBI PETAL ROSE 試験では、NMB が中等度から重度の ARDS 患者に利益も害も与えないことが示されたため、研究者は震えを軽減するために TH と NMB をバンドルしました。 8 人の ARDS 患者を対象とした非盲検研究では、中等度から重度の ARDS 患者における TH + NMB の研究が実行可能であることが示されました。 さらに、TH + NMB で治療された患者は、歴史的対照よりも 28 日間の人工呼吸器を使用しない日 (VFD)、ICU を使用しない日 (ICU-FD) が多く、入院生存率が高かった (75% 対 25%; p = 0.027)。 ARDS と NMB あり、TH なし。 過去の比較の範囲内で、これらの結果は ARDS における TH のさらなる研究をサポートします。 COVID-19 は現在、ARDS の最も一般的な原因であり、CHILL 登録期間の大半でその状態が続く可能性が高いため、COVID-19 肺炎に続発する ARDS 患者は、CHILL への登録資格があります。 私たちの全体的な仮説は、TH は ARDS において肺を保護するというものです。 テストする仮説は、シバリングを防ぐための NMB による低体温（深部体温 34～35℃）は、中等度から重度の ARDS（PaO2/FIO2（P/F）比≦200）の患者において安全で有益であるというものです。 NMBを受け取ります。

研究の焦点: 15 の臨床施設で ARDS 患者 340 人を対象に、通常の体温管理と比較して 48 時間の TH+NMB の多施設 RCT パイロットを実施します。

主な目的と副次的な目的: 主な目的は、ARDS 患者における 48 時間 TH+NMB の有効性と安全性を、通常の体温管理を受けている対照群と比較して評価することです。 副次的な目的には次のものが含まれます。(1) ARDS の死亡率を低下させ、その研究デザインを指示するために、TH の後続の民間人を対象とした第 III 相臨床試験を続行するかどうかの決定を通知するためのデータを生成する。 (2) バイオマーカーと生理学的データを分析して、TH+NMB が ARDS に利益をもたらすメカニズムを決定する

研究デザイン: CHILL 試験は多施設 RCT です。

介入: 研究介入は、TH から深部体温 34°-35°C + NMB で 48 時間です。 TH + NMBアームの患者は、深い鎮静、神経筋遮断薬による治療、および少なくとも48時間の人工呼吸を受けます。 無補助呼吸への移行および抜管に関する決定は、CHILL 研究プロトコルの基準に基づいて行われます。

TH+NMB: 鎮静と NMB が確認されたら、表面冷却を使用して 34°-35°C への TH を開始します。 温度は中央プローブから測定されます。 目標温度に達すると、TH は 48 時間維持されます。 その後、患者は 0.3°C/h で 35.5°C に再加温され、冷却装置が取り外されます。 TH 後の発熱抑制は CHILL プロトコルの一部ではなく、プライマリ ICU チームの裁量で実施されます。 TH+NMB は、低血圧、制御不能な出血、および難治性不整脈を伴う持続性の重度の徐脈のために中止されます。

通常の体温管理：患者は軽い鎮静を受ける（RASS 0～-1）。 無作為化後の54時間の治療期間中、アセトアミノフェンは、コア温度が38°Cを超える場合に投与され、アセトアミノフェンを受け取ってから45分以上以内にコア温度が38°Cを超える場合は表面冷却が開始され、コア温度を38°以下に維持するように調整されますC. 深部体温が 36°C 以下の場合、この腕の患者は深部体温 37°C まで表面を温めます。 54 時間の治療期間の後、体温は一次 ICU チームの裁量で管理されます。

併用療法: プロニングおよびコルチコステロイド療法が許可されます。

一次および二次エンドポイント:

主要評価項目: 28 日間の人工呼吸器を使用しない日 (VFD)。 人工呼吸器のウィーニングと抜管に関する決定は、CHILL プロトコルの基準に基づいて行われます。 28 日間の VFD は 28 日目に計算されます。

中間エンドポイント: 2 時間ごとの深部体温の下限と上限を、最初の 4 日間の研究のそれぞれについて記録します。 目標温度に到達するのに必要な時間と、TH + NMB アームの目標範囲内の読み取り値の割合が決定されます。

二次エンドポイント:

臨床: (a) 28 日間の ICU-FD: 28 日間の ICU-FD は 28 日目に計算されます。 (b) ベースラインおよび 1、2、3、4、および 7 日目の非神経学的 SOFA スコア。 (c) 退院時のグラスゴー昏睡スコア。 (d) 60 日および 90 日生存。 (e) 60 日および 90 日の機能状態。 Montreal Cognitive Assessment Tool (MOCA) は、ICU および退院時に投与されます。

生理学的: (a) 3 日目および 7 日目の駆動圧。 (b) 3 日目と 7 日目の酸素飽和度指数 (OSI)。

血漿バイオマーカー: 0、1、2、3、4、および 7 日目の血漿を収集し、社内の ELISA (IL-1β、IL-6、IL-8、IL- 18、および sTNFR1) または R&D Systems (sRAGE、SP-D、sICAM-1、MMP8) および Helena Laboratories (プロテイン C) から購入した ELISA キット。

安全性：

1. 最初の 54 時間: 液体または昇圧剤; (b) 6時間ごとの血糖測定; (c) 12 時間ごとのカリウム、マグネシウム、リン酸塩。 (d) 重大な出血イベント (3u 以上の濃縮赤血球、または外科的または介入的な放射線治療が必要)
2. 最初の 7 日間: (a) 人工呼吸器関連肺炎 (VAP); (b) その他の二次感染。 (c) SAE の監視

臨床および実験室評価のスケジュール:

1. 定義:

   a.ベースライン期間：無作為化の24時間前 b． 包括的代謝パネル (CMP): 塩基性電解質、BUN、クレアチニン、ALT、AST、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、カルシウム、マグネシウム、リン酸塩、C 反応性タンパク質 (CRP) を含む c. CBC: 全血球計算 d. 駆動圧 = プラトー圧 - 患者が吸気努力を行っていない状態での PEEP (NMB または NMB 後、および設定された人工呼吸器レートで RR が観察された場合) e. OSI = 平均気道内圧 x 100 x FIO2/SpO2

2. 臨床検査および研究検査：無作為化の直前にバイオマーカー分析のために 2 本の紫色/ピンク色の上部チューブ (EDTA; 総血液 12 ml) を収集し、研究 1、2、3、4、および 7 日目にできるだけ 0800 に近づけます。 . ベースライン時および研究の 1、2、3、4 日目に二次的な臨床転帰に必要な臨床検査は、可能な限り通常の臨床ケアの一部として実施されます)。

3. -7 日目から 0 日目 (スクリーニングと登録): 包含ウィンドウ内での無作為化を容易にするために、無作為化基準の部分的な履行に基づいて同意し、登録し、すべての基準が満たされたら無作為化します。 7日以内の人工呼吸を受けている18歳から75歳の患者がスクリーニングされ、胸水、無気肺、または静水圧性肺水腫によって完全に説明されない両側肺混濁があり、適格なP / F比（P / F ≤200 72時間未満のPEEP≧8）が登録され、無作為化されます。 肺混濁の基準を満たしているが、適格な P/F 比をまだ持っていない患者は、無作為化の可能性について登録および監視することができます。

   1. 出産適齢期の女性の妊娠検査
   2. 容量に応じて、患者または法定代理人 (LAR) からインフォームド コンセントを取得します。
   3. スクリーニング、登録および無作為化 CRF のスクリーニングおよび登録部分を完了します。
   4. Medidata CHILL データベースにデータを入力すると、一意の被験者 ID が割り当てられます。
   5. 被験者 ID と患者 ID は、安全なスクリーニング ログに入力されます。

3. ランダム化:

1. 患者が登録時に適格な P/F 比を持っていた場合は、無作為化に進みます。それ以外の場合は、患者が適格な P/F 比になるまで、48 時間の NMBA ウィンドウまたは 7 日間の人工呼吸ウィンドウを終了するか、除外。
2. 患者が無作為化の基準を満たした場合:

私。研究試験用のベースライン プラズマを取得します。 前回の CBC および CMP から 24 時間以上経過している場合は、新しいサンプルをラボに送付してください。

ii. Cooperative Studies Program Coordinating Center (CSPCC) が提供する自動化された Web ベースのランダム化サービスから治療割り当てを取得します。

iii. 患者が中央温度プローブを持っていない場合は、食道プローブを配置します。

iv。 TH + NMB アームの場合、適切な鎮静 (RASS -4 から -5) と NMBA (Train of four ≤2 twitch) を確認し、できるだけ早く表面冷却を使用して TH プロトコルを開始します。

v. スクリーニング、登録、および無作為化 CRF の無作為化セクションを完了する vi. 完全なベースライン CRF

4.1日目～4日目:

1. デイリー CRF に記入し、メディデータ データベースに入力する
2. 研究試験のために血漿を収集します。
3. 駆動圧力と OSI の測定
4. CBC と CMP が毎朝送信され、その後の BMP、マグネシウム、リン酸塩が約 12 時間後に送信されることを確認してください。
5. 再加温は、3 日目に最初に目標温度 (34°-35°C) に到達してから 48 時間後に開始します。
6. 該当する場合は、自力呼吸チェックリストフォームに記入してください

7. 有害事象の評価

   5. 5 ～ 6 日目:

a.人工呼吸器の状態、ICU の状態、生存率、SAE を追跡する b. c. 該当する場合は、自力呼吸チェックリスト フォームに記入します。 有害事象の評価

6. 7 日目:

1. Day 7 CRF に記入し、メディデータ データベースに入力する
2. 研究試験のために血漿を収集します。
3. 駆動圧力と OSI の測定
4. CBC が CMP で送信されていることを確認する
5. 該当する場合は、自力呼吸チェックリストフォームに記入してください

6. 有害事象の評価

   7. 8 日目から 27 日目:

a.人工呼吸器の状態、ICU の状態、生存率、SAE を追跡する b. 該当する場合は、自力呼吸チェックリストフォームに記入してください

8. 28日目:

1. 28 日目の CRF を完了する

2. 28 日間の VFD と ICU-FD を計算する

   9. 患者が ICU から退室したら、ICU 退院の CRF を完了する

   10. 患者が退院したら、退院 CRF を完了します。

   11. 60 日目と 90 日目: 患者の状態についてフォローアップします。 完全な電話フォローアップ CRF。

   12. ICU 退院後 2 日以内および退院後 2 日以内に MOCA 検査を完了します。

   研究対象: ベルリン基準に基づく中等度から重度の ARDS の成人患者 (PEEP ≥8 cm H2O および FiO2≥0.6 で P/F ≤ 200) 持続時間は72時間未満。

   データ分析 (完全な説明については、プロトコルを参照してください): 一次および二次分析は、治療意図の原則に従って実行されます。 無作為化は部位によってのみ層別化され、一次有効性分析で説明されます。 予定された登録の約 25%、約 50%、および約 75% 後に 3 つの中間分析が行われ、有効性または害のために研究を中止する決定が下されます。

   一次および二次有効性エンドポイントは、部位による層別化を説明するために拡張されたウィルコクソン-マン-ホイットニー順位和検定を使用して分析されます。 サブグループ分析では、治療効果とアプリオリに確立されたベースライン特性 (プロニング状態、ショック、COVID、P/F 比、年齢、ARDS 基準を満たすまでの時間と無作為化までの時間、およびベースライン バイオマーカー (IL-6、bicarb) との間の有意な相互作用をテストします。 、およびプロテインC)))。

   データ管理 (完全な説明についてはプロトコルを参照): このパイロット RCT のデータは紙の CRF に記録され、複数の自動クロスチェックを含む Medidata データベースに入力されます。

   無作為化計画: 患者は、CSPCC が運営する Web ベースの自動化システムによって、サイトごとに用意されたランダムに変化するサイズの小さなブロックで 1:1 の割り当て比率を使用して無作為化されます。

   被験者の参加期間: 介入の期間は、クールダウンと再加温の時間を含めて約 54 時間です。 生理学的および臨床的パラメータは、研究7日目まで収集されます。 入院中のフォローアップには、28 日間の VFD と ICU-FD の決定、退院日、および 60 日間と 90 日間の電話によるフォローアップが含まれます。 患者が能力を回復すると、継続的な参加の同意が得られます。

   研究期間: 登録の完了は 2024 年 3 月 31 日まで、研究の完了は 2024 年 7 月 1 日までに予定されています。