Ensayo de hipotermia terapéutica en pacientes con SDRA (CHILL)

Breve resumen:

El Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) es una condición grave que ocurre como una complicación de enfermedades médicas y quirúrgicas, tiene una mortalidad de ~40% y no tiene otro tratamiento conocido que la optimización del soporte. Los datos de investigación básica, modelos animales y estudios retrospectivos, series de casos y pequeños estudios prospectivos sugieren que la hipotermia terapéutica (TH) similar a la que se usa para el paro cardíaco puede proteger los pulmones en pacientes con ARDS; sin embargo, los escalofríos son una complicación importante de la HT y, a menudo, requieren parálisis con agentes bloqueadores neuromusculares (NMBA) para controlarlos. Dado que el ensayo NHLBI PETAL ROSE recientemente completado mostró que NMBA no tuvo ningún efecto (bueno o malo) en pacientes con ARDS de moderado a grave, el ensayo CHILL está diseñado para evaluar si la TH combinada con NMBA es beneficiosa en pacientes con ARDS. Este ensayo clínico aleatorizado de Fase IIb está financiado por el Departamento de Defensa para comparar TH (temperatura central de 34-35 °C) + NMBA durante 48 h frente al control habitual de la temperatura en pacientes en 14 centros clínicos con el Centro de Coordinación Clínica y el Centro de Coordinación de Datos en Universidad de Maryland Baltimore. La inscripción planificada es de 340 durante ~3,5 años del contrato de 4 años. COVID-19 se considera un factor de riesgo de ARDS y los pacientes con ARDS secundario a neumonía por COVID-19 serán elegibles para la inscripción. El resultado primario es 28 días sin ventilador. Los resultados secundarios incluyen la seguridad, las medidas fisiológicas, la mortalidad, la duración de la estancia en el hospital y en la UCI, y los biomarcadores séricos recopilados al inicio del estudio y en los días 1, 2, 3, 4 y 7.

Fondo:

A pesar de los avances recientes en la atención de apoyo para pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), la mortalidad sigue siendo >40%. La fiebre empeora y la hipotermia mitiga modelos animales de ALI y en pequeños no aleatorizados en pacientes con SDRA. Dado que la hipotermia reduce la utilización de oxígeno siempre que se bloqueen los escalofríos, la TH puede reducir las lesiones en parte al permitir niveles más bajos de ventilación asistida. Es probable que la TH ejerza efectos protectores pulmonares adicionales al modificar directamente los procesos celulares dependientes de la temperatura en el endotelio, el epitelio y los leucocitos. El bloqueo neuromuscular (NMB) es el último tratamiento para bloquear los escalofríos y se usa con frecuencia en pacientes con ARDS para facilitar el manejo del ventilador. Dado que el ensayo NHLBI PETAL ROSE recientemente completado mostró que el NMB no confería ni beneficio ni daño en pacientes con ARDS de moderado a grave, los investigadores combinaron TH con NMB para reducir los escalofríos. Un estudio abierto de 8 pacientes con SDRA mostró que era factible estudiar TH + NMB en pacientes con SDRA de moderado a grave. Además, los pacientes tratados con TH + NMB tuvieron más días sin ventilador (VFD) de 28 días, días sin UCI (ICU-FD) y mayor supervivencia hospitalaria (75 % vs. 25 %; p = 0,027) que los controles históricos con ARDS y NMB pero sin TH. Dentro de los límites de las comparaciones históricas, estos resultados respaldan el estudio adicional de TH en ARDS. Dado que COVID-19 es actualmente la causa más común de ARDS y probablemente seguirá siéndolo durante gran parte del período de inscripción en CHILL, los pacientes con ARDS secundario a neumonía por COVID-19 son elegibles para inscribirse en CHILL. Nuestra hipótesis general es que la TH es protectora de los pulmones en el SDRA. La hipótesis a probar es que la hipotermia inducida (temperatura central 34°-35°C) con BNM para prevenir los escalofríos es segura y beneficiosa en pacientes con SDRA moderado a severo (relación PaO2/FIO2 (P/F)≤200) que son recibiendo NMB.

Foco del estudio: Realizaremos un piloto de ECA multicéntrico de TH+NMB durante 48 h frente al control de la temperatura habitual en 340 pacientes con ARDS en 15 centros clínicos.

Objetivos primarios y secundarios: El objetivo primario es evaluar la eficacia y seguridad de 48h TH+NMB en pacientes con SDRA en comparación con un grupo de control que recibe control de temperatura habitual. Los objetivos secundarios incluyen: (1) generar datos para informar una decisión sobre si proceder con un ensayo clínico de Fase III posterior en población civil de TH para reducir la mortalidad en ARDS y para dirigir su diseño de estudio; (2) analizar biomarcadores y datos fisiológicos para determinar los mecanismos a través de los cuales TH+NMB podría ejercer un beneficio en el ARDS

Diseño del estudio: El ensayo CHILL es un ECA multicéntrico.

Intervención: La intervención del estudio es TH a temperatura central 34°-35°C + NMB durante 48h. Los pacientes del brazo TH+NMB recibirán sedación profunda, tratamiento con bloqueante neuromuscular y ventilación mecánica durante al menos 48 h. Las decisiones sobre la transición a la respiración sin asistencia y la extubación se basarán en los criterios del protocolo del estudio CHILL.

TH+NMB: Una vez confirmada la sedación y el BNM, se iniciará la TH a 34°-35°C mediante refrigeración superficial. La temperatura se medirá desde una sonda central. Una vez alcanzada la temperatura objetivo, la TH se mantendrá durante 48 h. Luego, los pacientes volverán a calentarse a 35,5 °C en 0,3 °C/h y se retirarán los dispositivos de enfriamiento. La supresión de la fiebre posterior a la TH no forma parte del protocolo CHILL y se realizará a discreción del equipo primario de la UCI. TH+NMB será abortado por bradicardia severa persistente con hipotensión, sangrado no controlado y arritmias intratables.

Manejo habitual de la temperatura: Los pacientes recibirán una ligera sedación (RASS 0 a -1). Durante el período de tratamiento posterior a la aleatorización de 54 h, se administrará acetaminofén para la temperatura central >38 °C y se iniciará el enfriamiento de la superficie si la temperatura central permanece >38 °C dentro de ≥45 minutos de recibir acetaminofeno y se ajustará para mantener la temperatura central ≤38 °C. C. Si la temperatura central es ≤36 °C, los pacientes de este brazo recibirán calentamiento superficial hasta una temperatura central de 37 °C. Después del período de tratamiento de 54 horas, la temperatura se manejará a discreción del equipo primario de la UCI.

Tratamiento concomitante: Se permite la pronación y la terapia con corticosteroides.

Criterios de valoración primarios y secundarios:

Criterio principal de valoración: 28 días sin ventilador (VFD, por sus siglas en inglés). Las decisiones sobre el destete y la extubación del ventilador se tomarán según los criterios del protocolo CHILL. Los VFD de 28 días se calcularán el día 28.

Punto final intermedio: Las temperaturas centrales bajas y altas en cada período de 2 horas se registrarán para cada uno de los primeros cuatro días de estudio. Se determinará el tiempo requerido para alcanzar la temperatura objetivo y el porcentaje de lecturas dentro del rango objetivo en el brazo TH+NMB.

Puntos finales secundarios:

Clínica: (a) UCI-FD de 28 días: las UCI-FD de 28 días se calcularán el día 28; (b) puntuación SOFA no neurológica inicial y de los días 1, 2, 3, 4 y 7; c) puntuación de coma de Glasgow al alta hospitalaria; (d) supervivencia a los 60 y 90 días; (e) Estado funcional a los 60 y 90 días. La Herramienta de Evaluación Cognitiva de Montreal (MOCA) se administrará en la UCI y el alta hospitalaria.

Fisiológica: (a) presión impulsora del día 3 y día 7; (b) índice de saturación de oxígeno (OSI) de los días 3 y 7.

Biomarcador de plasma: el plasma de los días 0, 1, 2, 3, 4 y 7 se recolectará y analizará en el laboratorio central de citoquinas de la Universidad de Maryland utilizando ELISA internos (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL- 18 y sTNFR1) o kits ELISA adquiridos de R&D Systems (sRAGE, SP-D, sICAM-1, MMP8) y Helena Laboratories (Protein C).

Seguridad:

1. Durante las primeras 54h: (a) monitorización cardiaca continua para bradicardia con hipotensión asociada que requiera tratamiento i.v. líquido o vasopresores; (b) cada 6h medición de glucosa en sangre; (c) cada 12 h potasio, magnesio y fosfato; (d) evento hemorrágico significativo (que requiere ≥3u concentrados de glóbulos rojos o intervención quirúrgica o radiológica intervencionista)
2. Durante los primeros 7 días: (a) Neumonía asociada al ventilador (VAP); (b) otras infecciones secundarias; (c) monitorear los SAE

Cronograma de Evaluaciones Clínicas y de Laboratorio:

1. Definiciones:

   a. Período de referencia: 24 horas antes de la aleatorización b. Panel metabólico completo (CMP): incluye electrolitos básicos, BUN, creatinina, ALT, AST, fosfatasa alcalina, bilirrubina, calcio, magnesio, fosfato, proteína C reactiva (CRP) c. CBC: hemograma completo d. Presión impulsora = Presión de meseta - PEEP con el paciente SIN hacer un esfuerzo inspiratorio (en NMB o post-NMB y FR observada a la frecuencia del ventilador establecida) e. OSI = Presión media de las vías respiratorias x 100 x FIO2/SpO2

2. Pruebas de laboratorio clínico y de investigación: se recolectarán dos tubos con tapa morada/rosada (EDTA; 12 ml de sangre en total) para el análisis de biomarcadores justo antes de la aleatorización y lo más cerca posible de las 08:00 en los días de estudio 1, 2, 3, 4 y 7 . Se requieren pruebas de laboratorio clínico para los resultados clínicos secundarios al inicio y en los días de estudio 1, 2, 3, 4, y se realizarán como parte de la atención clínica habitual siempre que sea posible).

3. Día -7 a 0 (Evaluación e inscripción): Para facilitar la aleatorización dentro de la ventana de inclusión, daremos nuestro consentimiento e inscribiremos en función del cumplimiento parcial de los criterios de aleatorización y aleatorizaremos una vez que se cumplan todos los criterios. Se examinarán los pacientes entre 18 y 75 años que reciban ventilación mecánica durante ≤7 días y aquellos que tengan opacidades pulmonares bilaterales que no se expliquen completamente por derrames pleurales, atelectasia o edema pulmonar hidrostático y una relación P/F calificada (P/F ≤200 con PEEP ≥8) durante <72 h serán inscritos y aleatorizados. Los pacientes que cumplan con los criterios de opacidades pulmonares pero que aún no hayan tenido una relación P/F calificada pueden inscribirse y controlarse para una posible aleatorización.

   1. Pruebas de embarazo en mujeres en edad fértil
   2. Obtenga el consentimiento informado del paciente o del representante legalmente autorizado (LAR) según la capacidad
   3. Complete la parte de selección e inscripción del CRF de selección, inscripción y aleatorización.
   4. Ingrese los datos en la base de datos CHILL de Medidata, que le asignará una identificación de sujeto única.
   5. La identificación del sujeto y los identificadores del paciente se ingresan en un registro de detección seguro.

3. Aleatorización:

1. Si el paciente ha tenido una relación P/F calificada en el momento de la inscripción, continúe con la aleatorización; de lo contrario, siga hasta que el paciente tenga una relación P/F calificada, salga de la ventana NMBA de 48 h o la ventana de ventilación mecánica de 7 días, o desarrolle una exclusión.
2. Una vez que el paciente cumple con el criterio de aleatorización:

i. Obtener plasma de referencia para pruebas de investigación. Si >24 h desde el último CBC y CMP, envíe nuevas muestras al laboratorio.

ii. Obtenga la asignación de tratamiento del servicio de aleatorización automatizado basado en la web proporcionado por el Centro de Coordinación del Programa de Estudios Cooperativos (CSPCC).

iii. Si el paciente no dispone de sonda de temperatura central, colocar sonda esofágica.

IV. Para el brazo TH+NMB, confirme la sedación adecuada (RASS -4 a -5) y NMBA (tren de cuatro ≤2 contracciones) e inicie el protocolo TH usando enfriamiento superficial lo antes posible.

v. Completar la sección de aleatorización del CRF de selección, inscripción y aleatorización vi. CRF de referencia completo

4.Día 1-4:

1. Complete los CRF diarios e ingrese a la base de datos de Medidata
2. Recoger plasma para pruebas de investigación.
3. Medir la presión de conducción y OSI
4. Asegúrese de enviar CBC y CMP todas las mañanas y enviar un BMP, magnesio y fosfato subsiguientes ~ 12 h más tarde.
5. El recalentamiento comienza 48 horas después de alcanzar inicialmente la temperatura objetivo (34°-35°C) el día 3
6. Complete el formulario de lista de verificación de respiración sin asistencia, si corresponde

7. Evaluar eventos adversos

   5. Días 5-6:

a. Seguimiento del estado del ventilador, estado de la UCI, supervivencia, SAE b. Complete el formulario de lista de verificación de respiración sin asistencia, si corresponde. c. Evaluar eventos adversos

6. Día 7:

1. Complete el CRF del día 7 e ingrese a la base de datos de Medidata
2. Recoger plasma para pruebas de investigación.
3. Medir la presión de conducción y OSI
4. Asegúrese de que CBC se envíe CMP
5. Complete el formulario de lista de verificación de respiración sin asistencia, si corresponde

6. Evaluar eventos adversos

   7. Día 8-27:

a. Seguimiento del estado del ventilador, estado de la UCI, supervivencia, SAE b. Complete el formulario de lista de verificación de respiración sin asistencia, si corresponde

8. Día 28:

1. Día completo 28 CRF

2. Calcule VFD de 28 días y UCI-FD

   9. Cuando el paciente sea dado de alta de la UCI, complete el CRF de alta de la UCI

   10 Cuando el paciente es dado de alta del hospital, complete el CRF de alta hospitalaria.

   11. Día 60 y 90: Seguimiento del estado del paciente. Seguimiento telefónico completo CRF.

   12. Complete la prueba MOCA dentro de los 2 días posteriores al alta de la UCI y dentro de los 2 días posteriores al alta hospitalaria.

   Población de estudio: pacientes adultos con SDRA de moderado a grave según los criterios de Berlín (P/F ≤ 200 con PEEP ≥8 cm H2O y FiO2≥0,6) <72h de duración.

   Análisis de datos (consulte el protocolo para obtener una descripción completa): los análisis primarios y secundarios se realizarán de acuerdo con el principio de intención de tratar. La aleatorización se estratifica solo por sitio, que se tendrá en cuenta en el análisis de eficacia principal. Se realizarán tres análisis intermedios después de ~25 %, ~50 % y ~75 % de la inscripción planificada y se tomará la decisión de detener el estudio por eficacia o daño.

   Los criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios se analizarán utilizando la prueba de suma de rangos de Wilcoxon-Mann-Whitney ampliada para tener en cuenta la estratificación por sitio. El análisis de subgrupos evaluará la interacción significativa entre el efecto del tratamiento y las características iniciales establecidas a priori (estado de pronación, shock, COVID, relación P/F, edad, tiempo entre el cumplimiento de los criterios de ARDS y la aleatorización, y biomarcadores iniciales (IL-6, bicarbonato). , y proteína C)).

   Gestión de datos (consulte el protocolo para obtener una descripción completa): los datos de este ECA piloto se registrarán en CRF en papel y se ingresarán en la base de datos Medidata que contiene múltiples comprobaciones cruzadas automáticas.

   Plan de aleatorización: Los pacientes serán aleatorizados por el sistema automatizado basado en la web operado por CSPCC utilizando una proporción de asignación de 1:1 en pequeños bloques de tamaño variable al azar preparados para cada sitio.

   Duración de la participación del sujeto: la duración de la intervención es de ~54 h, incluido el tiempo de enfriamiento y recalentamiento. Los parámetros fisiológicos y clínicos se recopilarán hasta el día 7 del estudio. El seguimiento hospitalario incluirá la determinación de VFD y UCI-FD a los 28 días, el día del alta hospitalaria y el seguimiento telefónico a los 60 y 90 días. Cuando el paciente recupere la competencia, se obtendrá el consentimiento para continuar participando.

   Duración del estudio: se anticipa la finalización de la inscripción para el 31 de marzo de 2024 y la finalización del estudio para el 1 de julio de 2024.