Terapeuttisen hypotermian kokeilu potilailla, joilla on ARDS (CHILL)

Lyhyt yhteenveto:

Akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS) on vakava sairaus, joka ilmenee lääketieteellisten ja kirurgisten sairauksien komplikaatioina, ja sen kuolleisuus on ~40 %, eikä sille tunneta muuta hoitoa kuin tuen optimointi. Perustutkimuksesta, eläinmalleista ja retrospektiivisistä tutkimuksista, tapaussarjoista ja pienistä prospektiivisistä tutkimuksista saadut tiedot viittaavat siihen, että sydämenpysähdyksen kaltainen terapeuttinen hypotermia (TH) voi olla keuhkoja suojaava potilailla, joilla on ARDS; vilunväristykset on kuitenkin TH:n tärkein komplikaatio, joka vaatii usein halvauksen hermolihassalpaajilla (NMBA) hallitakseen. Koska äskettäin päättynyt NHLBI PETAL ROSE -tutkimus osoitti, että NMBA:lla ei ollut vaikutusta (hyvää tai huonoa) potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea ARDS, CHILL-tutkimus on suunniteltu arvioimaan, onko TH:sta yhdistettynä NMBA:seen hyötyä ARDS-potilaille. Tämä vaiheen IIb satunnaistettu kliininen tutkimus on puolustusministeriön rahoittama vertaillakseen TH:ta (ydinlämpötila 34-35 °C) + NMBA:ta 48 tunnin ajan verrattuna tavanomaiseen lämpötilanhallintaan potilailla 14 kliinisessä keskuksessa kliinisen koordinointikeskuksen ja datakoordinointikeskuksen kanssa osoitteessa Marylandin yliopisto Baltimore. Suunniteltu ilmoittautuminen on 340 yli 3,5 vuoden 4 vuoden sopimuksesta. COVID-19:ää pidetään ARDS-riskitekijänä, ja potilaat, joilla on sekundaarinen ARDS COVID-19-keuhkokuumeeseen, voidaan ottaa mukaan. Ensisijainen tulos on 28 päivää ilman hengityslaitetta. Toissijaisia ​​tuloksia ovat turvallisuus, fysiologiset toimenpiteet, kuolleisuus, sairaala- ja tehohoitojakson kesto sekä seerumin biomarkkerit, jotka on kerätty lähtötilanteessa ja päivinä 1, 2, 3, 4 ja 7.

Tausta:

Huolimatta viimeaikaisesta edistyksestä tukihoidossa potilailla, joilla on akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), kuolleisuus on edelleen yli 40 %. Kuume pahenee ja hypotermia lieventää ALI:n eläinmalleja ja pienillä ei-satunnaistetuilla potilailla, joilla on ARDS. Koska hypotermia vähentää hapen käyttöä niin kauan kuin vilunväristykset estetään, TH voi vähentää vammoja osittain sallimalla alhaisemman avustetun ventilaation. TH todennäköisesti lisää keuhkoja suojaavia vaikutuksia modifioimalla suoraan lämpötilasta riippuvia soluprosesseja endoteelissä, epiteelissä ja leukosyyteissä. Neuromuskulaarinen salpaus (NMB) on paras hoito vilunväristyksen estämiseen, ja sitä käytetään usein potilailla, joilla on ARDS, helpottamaan hengityslaitteen hallintaa. Koska äskettäin päättynyt NHLBI PETAL ROSE -tutkimus osoitti, että NMB:stä ei ollut hyötyä eikä haittaa potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea ARDS, tutkijat ovat yhdistäneet TH:n NMB:hen värinväristusten vähentämiseksi. Avoin tutkimus 8 ARDS-potilaalla osoitti, että TH + NMB:n tutkiminen potilailla, joilla oli kohtalainen tai vaikea ARDS, oli mahdollista. Lisäksi TH +NMB:llä hoidetuilla potilailla oli enemmän 28 päivän ventilaattorivapaita päiviä (VFD), tehohoitovapaita päiviä (ICU-FD) ja suurempi sairaalaeloonjääminen (75 % vs. 25 %; p = 0,027) kuin historiallisilla kontrolleilla. ARDS:n ja NMB:n kanssa, mutta ilman TH:ta. Historiallisten vertailujen rajoissa nämä tulokset tukevat TH:n lisätutkimusta ARDS:ssä. Koska COVID-19 on tällä hetkellä yleisin ARDS:n syy ja pysyy todennäköisesti sellaisena suuren osan CHILL-ilmoittautumisjaksosta, potilaat, joilla on sekundaarinen ARDS COVID-19-keuhkokuumeeseen, voivat ilmoittautua CHILL-hoitoon. Yleinen hypoteesimme on, että TH suojaa keuhkoja ARDS:ssä. Testattava hypoteesi on, että indusoitu hypotermia (ydinlämpötila 34–35 °C) NMB:llä vilunväristyksen estämiseksi on turvallista ja hyödyllistä potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea ARDS (PaO2/FIO2 (P/F) -suhde ≤ 200) vastaanottava NMB.

Tutkimuksen painopiste: Suoritamme TH+NMB:n monikeskuksen RCT-pilotin 48 tunnin ajan verrattuna tavanomaiseen lämpötilanhallintaan 340 ARDS-potilaalla 15 kliinisessä paikassa.

Ensisijaiset ja toissijaiset tavoitteet: Ensisijainen tavoite on arvioida 48h TH+NMB:n tehoa ja turvallisuutta ARDS-potilailla verrattuna kontrolliryhmään, joka saa normaalia lämpötilanhallintaa. Toissijaisia ​​tavoitteita ovat: (1) tietojen tuottaminen, jotta voidaan tehdä päätös siitä, jatketaanko myöhempään siviiliväestölle suoritettavaa TH:n vaiheen III kliinistä tutkimusta ARDS-kuolleisuuden vähentämiseksi ja sen tutkimussuunnitelman ohjaamiseksi; (2) analysoidaan biomarkkeri- ja fysiologisia tietoja, jotta voidaan määrittää mekanismi(t), joiden kautta TH+NMB voi hyötyä ARDS:ssä

Tutkimuksen suunnittelu: CHILL-tutkimus on monikeskustutkimus.

Interventio: Tutkimusinterventio on TH ytimen lämpötilaan 34°-35°C + NMB 48 tunnin ajan. Potilaat TH+NMB-haarassa saavat syvän sedaatiota, hoitoa neuromuskulaarisella salpaajalla ja mekaanista ventilaatiota vähintään 48 tunnin ajan. Päätökset siirtymisestä avustamattomaan hengitykseen ja ekstubaatioon perustuvat CHILL-tutkimusprotokollan kriteereihin.

TH+NMB: Kun sedaatio ja NMB on vahvistettu, TH 34°-35°C:een käynnistetään käyttämällä pintajäähdytystä. Lämpötila mitataan keskusanturista. Kun tavoitelämpötila on saavutettu, TH säilyy 48 tuntia. Sitten potilaat lämmitetään uudelleen 35,5 °C:seen 0,3 °C/h ja jäähdytyslaitteet poistetaan. TH:n jälkeinen kuumeen esto ei ole osa CHILL-protokollaa, ja se suoritetaan ensisijaisen teho-osaston ryhmän harkinnan mukaan. TH+NMB keskeytetään jatkuvan vaikean bradykardian, johon liittyy hypotensiota, hallitsematonta verenvuotoa ja hallitsemattomia rytmihäiriöitä, vuoksi.

Tavallinen lämpötilan hallinta: Potilaat saavat kevyttä sedaatiota (RASS 0 - -1). 54 tunnin satunnaiskäsittelyn jälkeisen hoitojakson aikana asetaminofeenia annetaan yli 38 °C:n sisälämpötilassa ja pinnan jäähdytys aloitetaan, jos sisälämpötila pysyy >38 °C ≥ 45 minuutin sisällä asetaminofeenin saamisesta, ja se säädetään pitämään sisälämpötila ≤38 °C:ssa. C. Jos sisälämpötila on ≤36 °C, tämän käsivarren potilaat saavat pintalämpöä 37 °C:een. 54 tunnin hoitojakson jälkeen lämpötilaa ohjataan ensisijaisen teho-osaston harkinnan mukaan.

Samanaikainen hoito: Proning- ja kortikosteroidihoito on sallittu.

Ensisijainen ja toissijainen päätepiste:

Ensisijainen päätepiste: 28 päivän hengitysilman päivää (VFD). Päätökset hengityslaitteen vieroittamisesta ja ekstubaatiosta tehdään CHILL-protokollan kriteerien perusteella. 28 päivän VFD:t lasketaan 28. päivänä.

Välipäätepiste: Alhaiset ja korkeat sisälämpötilat kullakin 2 tunnin jaksolla kirjataan jokaiselle neljälle ensimmäiselle tutkimuspäivälle. Aika, joka tarvitaan tavoitelämpötilan saavuttamiseen, ja lukemien prosenttiosuus tavoitealueella TH+NMB-haarassa määritetään.

Toissijaiset päätepisteet:

Kliiniset: (a) 28 päivän ICU-FD: 28 päivän ICU-FD:t lasketaan päivänä 28; (b) perustaso ja päivän 1, 2, 3, 4 ja 7 ei-neurologiset SOFA-pisteet; (c) Glasgow'n kooman pisteet sairaalasta poistuttaessa; (d) 60 ja 90 päivän eloonjääminen; e) 60 ja 90 päivän toimintatila. Montreal Cognitive Assessment Tool (MOCA) -työkalua annetaan teho-osastolla ja sairaalan kotiuttamisessa.

Fysiologiset: (a) päivän 3 ja -7 ajopaineet; (b) päivä-3 ja päivä-7 happisaturaatioindeksi (OSI).

Plasman biomarkkeri: Päivien 0, 1, 2, 3, 4 ja 7 plasma kerätään ja analysoidaan Marylandin yliopiston sytokiiniydinlaboratoriossa käyttämällä talon sisäisiä ELISA-testejä (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL- 18 ja sTNFR1) tai ELISA-sarjat, jotka on ostettu R&D Systemsiltä (sRAGE, SP-D, sICAM-1, MMP8) ja Helena Laboratoriesilta (Protein C).

Turvallisuus:

1. Ensimmäiset 54 tuntia: (a) jatkuva sydämen seuranta bradykardian ja siihen liittyvän hypotension varalta, joka vaatii i.v. nestettä tai vasopressoreita; (b) joka 6. tunnin verensokerimittaus; c) 12 tunnin välein kalium, magnesium ja fosfaatti; (d) merkittävä verenvuoto (vaatii ≥3u punasoluja tai kirurgista tai interventioradiologista toimenpidettä)
2. Ensimmäiset 7 päivää: (a) Ventilaattoriin liittyvä keuhkokuume (VAP); b) muut sekundaariset infektiot; c) valvoa SAE:n varalta

Kliinisten ja laboratorioarviointien aikataulu:

1. Määritelmät:

   a. Perusjakso: 24 tuntia ennen satunnaistamista b. Kattava aineenvaihduntapaneeli (CMP): sisältää emäksiset elektrolyytit, BUN, kreatiniini, ALT, AST, alkalinen fosfataasi, bilirubiini, kalsium, magnesium, fosfaatti, C-reaktiivinen proteiini (CRP) c. CBC: täydellinen verenkuva d. Ajopaine = Plateau Pressure - PEEP, kun potilas EI hengitä sisään (NMB:llä tai NMB:n jälkeen ja havaittu RR asetetulla ventilaattorin taajuudella) e. OSI = Keskimääräinen hengitysteiden paine x 100 x FIO2/SpO2

2. Kliiniset ja tutkimuslaboratoriokokeet: Kaksi purppuranpunaista/vaaleanpunaista putkea (EDTA; yhteensä 12 ml verta) kerätään biomarkkerianalyysiä varten juuri ennen satunnaistamista ja mahdollisimman lähellä klo 0800 tutkimuspäivinä 1, 2, 3, 4 ja 7 . Kliiniset laboratoriotutkimukset vaaditaan toissijaisten kliinisten tulosten saamiseksi lähtötilanteessa ja tutkimuspäivinä 1, 2, 3, 4, ja ne suoritetaan osana tavallista kliinistä hoitoa aina kun mahdollista).

3. Päivä -7 - 0 (Seulonta ja ilmoittautuminen): Satunnaistamisen helpottamiseksi osallistumisikkunassa annamme suostumuksen ja rekisteröidymme satunnaistamiskriteerien osittaisen täyttymisen perusteella ja satunnaistamme, kun kaikki kriteerit täyttyvät. 18–75-vuotiaat potilaat, jotka saavat koneellista ventilaatiota ≤7 päivän ajan, seulotaan ja ne, joilla on molemminpuolinen keuhkojen sameus, jotka eivät täysin selitä keuhkopussin effuusiota, atelektaasia tai hydrostaattista keuhkopöhöä ja pätevä P/F-suhde (P/F ≤200). PEEP ≥ 8) alle 72 tunnin ajaksi otetaan mukaan ja satunnaistetaan. Potilaat, jotka täyttävät keuhkojen sameuden kriteerit, mutta joilla ei ole vielä ollut pätevää P/F-suhdetta, voidaan ottaa mukaan ja seurata mahdollisen satunnaistamisen varalta.

   1. Raskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla
   2. Pyydä tietoinen suostumus potilaalta tai laillisesti valtuutetulta edustajalta (LAR) kapasiteetista riippuen
   3. Täytä seulonta- ja rekisteröintiosio seulonta-, rekisteröinti- ja satunnaistetusti CRF:stä.
   4. Syötä tiedot Medidata CHILL -tietokantaan, joka määrittää yksilöllisen aihetunnuksen.
   5. Kohdetunnus ja potilastunnukset kirjataan suojattuun seulontalokiin.

3. Satunnaistaminen:

1. Jos potilaalla on ollut kelvollinen P/F-suhde ilmoittautumisajankohtana, jatka satunnaistamista, muussa tapauksessa jatka, kunnes potilaalla on kelvollinen P/F-suhde, hän poistuu 48 tunnin NMBA-ikkunasta tai 7 päivän mekaanisesta ventilaatioikkunasta tai kehittyy poissulkeminen.
2. Kun potilas täyttää satunnaistamisen kriteerit:

i. Hanki perusplasma tutkimustestausta varten. Jos yli 24 tuntia edellisestä CBC:stä ja CMP:stä, lähetä uudet näytteet laboratorioon.

ii. Hanki hoitomääräys Cooperative Studies Program Coordinating Centerin (CSPCC) tarjoamasta automaattisesta verkkopohjaisesta satunnaistuspalvelusta.

iii. Jos potilaalla ei ole keskuslämpötila-anturia, aseta ruokatorven anturi.

iv. Vahvista TH+NMB-käsivarren riittävä sedaatio (RASS -4 - -5) ja NMBA (neljän juna ≤2 nykiminen) ja aloita TH-protokolla käyttämällä pintajäähdytystä mahdollisimman pian.

v. Täytä seulonta-, rekisteröinti- ja satunnaisuus-osio vi. Täydellinen perustason CRF

4. Päivät 1–4:

1. Täytä päivittäiset CRF:t ja syötä Medidata-tietokantaan
2. Kerää plasmaa tutkimustestausta varten.
3. Mittaa ajopaine ja OSI
4. Varmista, että CBC ja CMP lähetetään joka aamu ja seuraava BMP, magnesium ja fosfaatti lähetetään ~ 12 tuntia myöhemmin.
5. Uudelleenlämmitys alkaa 48 tuntia tavoitelämpötilan (34–35 °C) saavuttamisen jälkeen 3. päivänä
6. Täytä avustamattoman hengityksen tarkistuslistalomake, jos mahdollista

7. Arvioi haittatapahtumat

   5. Päivät 5–6:

a. Seuraa hengityslaitteen tilaa, teho-osaston tilaa, eloonjäämistä, SAE:ita b. Täytä avustamattoman hengityksen tarkistuslistalomake tarvittaessa c. Arvioi haittatapahtumat

6. Päivä 7:

1. Täytä Day 7 CRF ja syötä Medidata-tietokantaan
2. Kerää plasmaa tutkimustestausta varten.
3. Mittaa ajopaine ja OSI
4. Varmista, että CBC on lähetetty CMP
5. Täytä avustamattoman hengityksen tarkistuslistalomake, jos mahdollista

6. Arvioi haittatapahtumat

   7. Päivä 8-27:

a. Seuraa hengityslaitteen tilaa, teho-osaston tilaa, eloonjäämistä, SAE:ita b. Täytä avustamattoman hengityksen tarkistuslistalomake, jos mahdollista

8. Päivä 28:

1. Suorita päivä 28 CRF

2. Laske 28 päivän VFD:t ja ICU-FD:t

   9. Kun potilas kotiutetaan teho-osastolta, suorita teho-osaston CRF

   10. Kun potilas on kotiutettu sairaalasta, lopeta sairaalan kotiutus CRF.

   11. Päivät 60 ja 90: Seuraa potilaan tilaa. Täydellinen puhelinseuranta CRF.

   12. Suorita MOCA-testi 2 päivän sisällä teho-osastolta ja 2 päivän sisällä sairaalasta.

   Tutkimuspopulaatio: Aikuiset potilaat, joilla on kohtalainen tai vaikea ARDS Berliinin kriteerien perusteella (P/F ≤ 200, kun taas PEEP ≥ 8 cm H2O ja FiO2 ≥ 0,6) Kesto <72h.

   Tietojen analyysi (katso täydellinen kuvaus protokollasta): Primaariset ja sekundaariset analyysit suoritetaan hoitotarkoituksen periaatteen mukaisesti. Satunnaistaminen ositetaan vain paikan mukaan, mikä otetaan huomioon ensisijaisessa tehokkuusanalyysissä. Kolme välianalyysiä tehdään ~25 %, ~50 % ja ~75 % suunnitellusta ilmoittautumisesta ja tehdään päätös keskeyttää tutkimus tehon tai haittojen vuoksi.

   Ensisijaiset ja toissijaiset tehokkuuden päätepisteet analysoidaan käyttämällä Wilcoxon-Mann-Whitneyn ranksum summa -testiä, joka on laajennettu huomioimaan osittaisen jakamisen. Alaryhmäanalyysissä testataan merkittävää vuorovaikutusta hoidon vaikutuksen ja etukäteen vahvistettujen lähtötilanteen ominaisuuksien välillä (altistustila, sokki, COVID, P/F-suhde, ikä, aika ARDS-kriteerien täyttymisen ja satunnaistamisen välillä sekä lähtötason biomarkkerit (IL-6, bicarb) ja proteiini C)).

   Tiedonhallinta (katso täydellinen kuvaus protokollasta): Tämän pilotti-RCT:n tiedot tallennetaan paperille CRF:iin ja syötetään Medidata-tietokantaan, joka sisältää useita automaattisia ristiintarkistuksia.

   Satunnaistamissuunnitelma: Potilaat satunnaistetaan CSPCC:n ylläpitämällä web-pohjaisella automatisoidulla järjestelmällä käyttäen 1:1 jakosuhdetta pienissä satunnaisesti vaihtelevan kokoisissa lohkoissa, jotka on valmistettu jokaiselle paikalle.

   Aiheen osallistumisen kesto: Intervention kesto on ~54h sisältäen viilennyksen ja lämmittelyn. Fysiologiset ja kliiniset parametrit kerätään tutkimuspäivän 7 aikana. Sairaalaseuranta sisältää 28 päivän VFD:n ja ICU-FD:n määrityksen, sairaalasta kotiuttamispäivän sekä 60 ja 90 päivän puhelinseurannan. Kun potilas saa pätevyyden takaisin, hän saa suostumuksen osallistumisen jatkamiseen.

   Opintojen kesto: Ilmoittautumisen odotetaan valmistuvan 31.3.2024 mennessä ja opintojen valmistumisen 1.7.2024 mennessä.