Essai d'hypothermie thérapeutique chez des patients atteints de SDRA (CHILL)

Bref résumé:

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une affection grave qui survient en tant que complication de maladies médicales et chirurgicales, a une mortalité d'environ 40 % et n'a pas de traitement connu autre que l'optimisation du soutien. Les données de la recherche fondamentale, des modèles animaux et des études rétrospectives, des séries de cas et de petites études prospectives suggèrent qu'une hypothermie thérapeutique (TH) similaire à celle utilisée pour l'arrêt cardiaque peut avoir un effet protecteur pulmonaire chez les patients atteints de SDRA ; cependant, les frissons sont une complication majeure de l'HT, nécessitant souvent une paralysie avec des agents bloquants neuromusculaires (NMBA) pour être contrôlés. Étant donné que l'essai NHLBI PETAL ROSE récemment achevé a montré que le NMBA n'avait aucun effet (bon ou mauvais) chez les patients atteints de SDRA modéré à sévère, l'essai CHILL est conçu pour évaluer si la TH combinée au NMBA est bénéfique chez les patients atteints de SDRA. Cet essai clinique randomisé de phase IIb est financé par le ministère de la Défense pour comparer TH (température centrale 34-35°C) + NMBA pendant 48h par rapport à la gestion habituelle de la température chez des patients dans 14 centres cliniques avec le centre de coordination clinique et le centre de coordination des données à Université du Maryland Baltimore. L'inscription prévue est de 340 sur environ 3,5 ans du contrat de 4 ans. COVID-19 est considéré comme un facteur de risque de SDRA et les patients atteints de SDRA secondaire à une pneumonie COVID-19 seront éligibles pour l'inscription. Le résultat principal est de 28 jours sans ventilateur. Les critères de jugement secondaires comprennent la sécurité, les mesures physiologiques, la mortalité, la durée du séjour à l'hôpital et aux soins intensifs et les biomarqueurs sériques recueillis au départ et aux jours 1, 2, 3, 4 et 7.

Arrière-plan:

Malgré les progrès récents des soins de support pour les patients atteints du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), la mortalité reste > 40 %. La fièvre s'aggrave et l'hypothermie atténue les modèles animaux d'ALI et chez les petits non randomisés chez les patients atteints de SDRA. Étant donné que l'hypothermie réduit l'utilisation d'oxygène tant que les frissons sont bloqués, TH peut réduire les blessures en partie en permettant des niveaux inférieurs de ventilation assistée. La TH exerce probablement des effets protecteurs pulmonaires supplémentaires en modifiant directement les processus cellulaires dépendant de la température dans l'endothélium, l'épithélium et les leucocytes. Le blocage neuromusculaire (NMB) est le traitement ultime pour bloquer les frissons et est fréquemment utilisé chez les patients atteints de SDRA pour faciliter la gestion de la ventilation. Étant donné que l'essai NHLBI PETAL ROSE récemment achevé a montré que la NMB causée ne conférait ni bénéfice ni préjudice chez les patients atteints de SDRA modéré à sévère, les chercheurs ont associé la TH à la NMB pour réduire les frissons. Une étude en ouvert de 8 patients atteints de SDRA a montré qu'il était possible d'étudier TH + NMB chez des patients atteints de SDRA modéré à sévère. De plus, les patients traités avec TH + NMB avaient plus de jours sans ventilateur (VFD) de 28 jours, de jours sans USI (ICU-FD) et une meilleure survie à l'hôpital (75 % contre 25 % ; p = 0,027) que les témoins historiques avec ARDS et NMB mais sans TH. Dans les limites des comparaisons historiques, ces résultats appuient une étude plus approfondie de la TH dans le SDRA. Étant donné que le COVID-19 est actuellement la cause la plus fréquente de SDRA et qu'il le restera probablement pendant une grande partie de la période d'inscription au CHILL, les patients atteints de SDRA secondaire à la pneumonie au COVID-19 sont éligibles pour l'inscription au CHILL. Notre hypothèse générale est que la TH est protectrice des poumons dans le SDRA. L'hypothèse à tester est que l'hypothermie induite (température centrale 34°-35°C) avec NMB pour prévenir les frissons est sûre et bénéfique chez les patients atteints de SDRA modéré à sévère (rapport PaO2/FIO2 (P/F)≤200) qui sont recevoir NMB.

Objet de l'étude : Nous allons mener un essai pilote multicentrique de TH+NMB pendant 48 h par rapport à la gestion habituelle de la température chez 340 patients atteints de SDRA dans 15 sites cliniques.

Objectifs principaux et secondaires : L'objectif principal est d'évaluer l'efficacité et la sécurité de 48 h TH+NMB chez des patients atteints de SDRA par rapport à un groupe témoin recevant la gestion habituelle de la température. Les objectifs secondaires incluent : (1) générer des données pour éclairer une décision quant à l'opportunité de procéder à un essai clinique de phase III ultérieur sur la population civile afin de réduire la mortalité dans le SDRA et d'orienter la conception de son étude ; (2) analyser les biomarqueurs et les données physiologiques pour déterminer le(s) mécanisme(s) par lequel le TH+NMB pourrait exercer un bénéfice dans le SDRA

Conception de l'étude : L'essai CHILL est un ECR multicentrique.

Intervention : L'intervention de l'étude est TH à température centrale 34°-35°C + NMB pendant 48h. Les patients du bras TH+NMB recevront une sédation profonde, un traitement avec un agent bloquant neuromusculaire et une ventilation mécanique pendant au moins 48h. Les décisions concernant la transition vers la respiration non assistée et l'extubation seront basées sur les critères du protocole de l'étude CHILL.

TH+NMB : Une fois la sédation et le NMB confirmés, le TH à 34°-35°C sera initié en utilisant le refroidissement de surface. La température sera mesurée à partir d'une sonde centrale. Une fois la température cible atteinte, le TH sera maintenu pendant 48h. Les patients seront ensuite réchauffés à 35,5 °C par 0,3 °C/h et les dispositifs de refroidissement retirés. La suppression de la fièvre post-TH ne fait pas partie du protocole CHILL et sera effectuée à la discrétion de l'équipe primaire des soins intensifs. TH+NMB sera interrompu en cas de bradycardie sévère persistante avec hypotension, saignements incontrôlés et arythmies réfractaires.

Gestion habituelle de la température : les patients recevront une sédation légère (RASS 0 à -1). Au cours de la période de traitement de 54 h après la randomisation, de l'acétaminophène sera administré pour une température centrale > 38 °C et un refroidissement de surface sera initié si la température centrale reste > 38 °C dans les ≥45 minutes suivant la réception de l'acétaminophène et ajusté pour maintenir la température centrale ≤ 38 °C. C Si la température centrale ≤ 36 °C, les patients de ce bras recevront un réchauffement de surface jusqu'à une température centrale de 37 °C. Après la période de traitement de 54 h, la température sera gérée à la discrétion de l'équipe principale des soins intensifs.

Traitement concomitant : Proning et corticothérapie sont autorisés.

Critères primaires et secondaires :

Critère d'évaluation principal : 28 jours sans ventilateur (VFD). Les décisions concernant le sevrage et l'extubation du ventilateur seront prises sur la base des critères du protocole CHILL. Les VFD de 28 jours seront calculés au jour 28.

Critère d'évaluation intermédiaire : les températures centrales basses et élevées de chaque période de 2 heures seront enregistrées pour chacun des quatre premiers jours d'étude. Le temps nécessaire pour atteindre la température cible et le pourcentage de lectures dans la plage cible dans le bras TH+NMB seront déterminés.

Critères secondaires :

Clinique : (a) ICU-FD de 28 jours : les ICU-FD de 28 jours seront calculés au jour 28 ; (b) score SOFA non neurologique au départ et aux jours 1, 2, 3, 4 et 7 ; (c) score de coma de Glasgow à la sortie de l'hôpital ; (d) survie à 60 et 90 jours; (e) État fonctionnel à 60 et 90 jours. L'outil d'évaluation cognitive de Montréal (MOCA) sera administré à l'USI et à la sortie de l'hôpital.

Physiologique : (a) pression motrice aux jours 3 et -7 ; (b) indice de saturation en oxygène (OSI) aux jours 3 et 7.

Biomarqueur plasmatique : le plasma des jours 0, 1, 2, 3, 4 et 7 sera collecté et analysé dans le laboratoire de cytokines de l'Université du Maryland à l'aide d'ELISA internes (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL- 18 et sTNFR1) ou kits ELISA achetés auprès de R&D Systems (sRAGE, SP-D, sICAM-1, MMP8) et Helena Laboratories (Protein C).

Sécurité:

1. Pendant les 54 premières heures : (a) surveillance cardiaque continue pour bradycardie avec hypotension associée nécessitant une injection intraveineuse. liquide ou vasopresseurs; (b) toutes les 6 h de mesure de la glycémie ; (c) toutes les 12 h potassium, magnésium et phosphate; (d) événement hémorragique important (nécessitant ≥ 3u concentré de globules rouges ou une intervention chirurgicale ou radiologique interventionnelle)
2. Pendant les 7 premiers jours : (a) Pneumonie sous ventilation assistée (PAV) ; (b) autres infections secondaires; (c) surveiller les SAE

Calendrier des évaluations cliniques et de laboratoire :

1. Définitions :

   un. Période de référence : 24h avant la randomisation b. Panel métabolique complet (CMP) : comprend les électrolytes de base, l'azote uréique, la créatinine, l'ALT, l'AST, la phosphatase alcaline, la bilirubine, le calcium, le magnésium, le phosphate, la protéine C-réactive (CRP) c. FSC : numération globulaire complète d. Pression motrice = pression de plateau - PEP avec le patient NE faisant PAS d'effort inspiratoire (sur NMB ou post-NMB et RR observé au débit de ventilation défini) e. OSI = pression moyenne des voies respiratoires x 100 x FIO2/SpO2

2. Tests cliniques et de laboratoire de recherche : deux tubes à bouchon violet/rose (EDTA ; 12 ml de sang au total) seront prélevés pour l'analyse des biomarqueurs juste avant la randomisation et aussi près que possible de 08h00 les jours d'étude 1, 2, 3, 4 et 7 . Tests de laboratoire clinique requis pour les résultats cliniques secondaires au départ et les jours d'étude 1, 2, 3, 4, et seront effectués dans le cadre des soins cliniques habituels dans la mesure du possible).

3. Jour -7 à 0 (dépistage et inscription) : Pour faciliter la randomisation dans la fenêtre d'inclusion, nous consentirons et nous inscrirons sur la base de la satisfaction partielle des critères de randomisation et randomiserons une fois tous les critères remplis. Les patients âgés de 18 à 75 ans sous ventilation mécanique pendant ≤ 7 jours seront dépistés et ceux qui présentent des opacités pulmonaires bilatérales non entièrement expliquées par des épanchements pleuraux, une atélectasie ou un œdème pulmonaire hydrostatique et un rapport P/F qualifiant (P/F ≤ 200 avec PEP ≥8) pendant <72 h seront recrutés et randomisés. Les patients qui répondent aux critères des opacités pulmonaires mais qui n'ont pas encore eu un rapport P/F admissible peuvent être recrutés et suivis pour une éventuelle randomisation.

   1. Test de grossesse chez les femmes en âge de procréer
   2. Obtenir le consentement éclairé du patient ou du représentant légalement autorisé (LAR) en fonction de la capacité
   3. Complétez la partie de sélection et d'inscription du CRF de sélection, d'inscription et de randomisation.
   4. Entrez les données dans la base de données Medidata CHILL, qui attribuera un ID de sujet unique.
   5. L'ID du sujet et les identifiants du patient sont entrés dans un journal de dépistage sécurisé.

3. Randomisation :

1. Si le patient a eu un rapport P/F admissible au moment de l'inscription, procéder à la randomisation, sinon suivre jusqu'à ce que le patient ait un rapport P/F admissible, quitte la fenêtre NMBA de 48 h ou la fenêtre de ventilation mécanique de 7 jours, ou développe une exclusion.
2. Une fois que le patient répond aux critères de randomisation :

je. Obtenir du plasma de base pour les tests de recherche. Si >24h depuis les derniers CBC et CMP, envoyer de nouveaux échantillons au laboratoire.

ii. Obtenir une affectation de traitement auprès du service de randomisation automatisé basé sur le Web fourni par le Centre de coordination du programme d'études coopératives (CSPCC).

iii. Si le patient n'a pas de sonde de température centrale, placez une sonde œsophagienne.

iv. Pour le bras TH + NMB, confirmez une sédation adéquate (RASS -4 à -5) et NMBA (train de quatre ≤ 2 contractions) et lancez le protocole TH en utilisant le refroidissement de surface dès que possible.

v. Remplir la section de randomisation du CRF de sélection, d'inscription et de randomisation vi. CRF de base complet

4.Jour 1-4 :

1. Remplissez les CRF quotidiens et entrez dans la base de données Medidata
2. Recueillir du plasma pour des tests de recherche.
3. Mesurer la pression motrice et l'OSI
4. Assurez-vous que le CBC et le CMP sont envoyés tous les matins et qu'un BMP, du magnésium et du phosphate sont envoyés environ 12 heures plus tard.
5. Le réchauffement commence 48h après avoir atteint initialement la température cible (34°-35°C) le jour 3
6. Remplir le formulaire de liste de contrôle de respiration non assistée, le cas échéant

7. Évaluer les événements indésirables

   5. Jours 5-6 :

un. Suivre pour l'état du ventilateur, l'état de l'USI, la survie, les EIG b. Remplir le formulaire de liste de contrôle pour la respiration non assistée, le cas échéant c. Évaluer les événements indésirables

6. Jour 7 :

1. Remplissez le CRF du jour 7 et entrez dans la base de données Medidata
2. Recueillir du plasma pour des tests de recherche.
3. Mesurer la pression motrice et l'OSI
4. Assurez-vous que CBC est envoyé par CMP
5. Remplir le formulaire de liste de contrôle de respiration non assistée, le cas échéant

6. Évaluer les événements indésirables

   7. Jour 8-27 :

un. Suivre pour l'état du ventilateur, l'état de l'USI, la survie, les EIG b. Remplir le formulaire de liste de contrôle de respiration non assistée, le cas échéant

8. Jour 28 :

1. Compléter le jour 28 CRF

2. Calculer les VFD et les ICU-FD sur 28 jours

   9. Lorsque le patient sort de l'unité de soins intensifs, terminez le CRF de sortie de l'unité de soins intensifs

   dix. Lorsque le patient sort de l'hôpital, remplissez le CRF de sortie de l'hôpital.

   11. Jours 60 et 90 : Suivi de l'état du patient. Suivi téléphonique complet CRF.

   12. Terminez le test MOCA dans les 2 jours suivant la sortie de l'USI et dans les 2 jours suivant la sortie de l'hôpital.

   Population étudiée : patients adultes atteints de SDRA modéré à sévère selon les critères de Berlin (P/F ≤ 200 avec PEP ≥8 cm H2O et FiO2≥0,6) <72h de durée.

   Analyse des données (voir le protocole pour une description complète) : Les analyses primaires et secondaires seront effectuées selon le principe de l'intention de traiter. La randomisation est stratifiée uniquement par site, ce qui sera pris en compte dans l'analyse primaire d'efficacité. Trois analyses intermédiaires seront effectuées après ~25 %, ~50 % et ~75 % du recrutement prévu et une décision d'arrêter l'étude pour efficacité ou préjudice sera prise.

   Les paramètres d'efficacité primaires et secondaires seront analysés à l'aide du test de somme des rangs de Wilcoxon-Mann-Whitney étendu pour tenir compte de la stratification par site. L'analyse en sous-groupes testera l'interaction significative entre l'effet du traitement et les caractéristiques de base établies a priori (statut proning, choc, COVID, rapport P/F, âge, temps entre l'atteinte des critères du SDRA et la randomisation, et les biomarqueurs de base (IL-6, bicarb , et la protéine C)).

   Gestion des données (voir le protocole pour une description complète) : les données de cet ECR pilote seront enregistrées sur des CRF papier et entrées dans la base de données Medidata contenant plusieurs recoupements automatiques.

   Plan de randomisation : les patients seront randomisés par le système automatisé basé sur le Web exploité par le CSPCC en utilisant un rapport d'assignation de 1: 1 en petits blocs de taille variable au hasard préparés pour chaque site.

   Durée de la participation du sujet : la durée de l'intervention est d'environ 54 h, y compris le temps de refroidissement et de réchauffement. Les paramètres physiologiques et cliniques seront recueillis jusqu'au jour 7 de l'étude. Le suivi à l'hôpital comprendra la détermination des VFD et des USI-FD sur 28 jours, le jour de la sortie de l'hôpital et un suivi téléphonique sur 60 et 90 jours. Lorsque le patient retrouve ses capacités, le consentement à la poursuite de sa participation sera obtenu.

   Durée de l'étude : La fin de l'inscription est prévue d'ici le 31 mars 2024 et la fin de l'étude d'ici le 1er juillet 2024.