Ensaio de Hipotermia Terapêutica em Pacientes com SDRA (CHILL)

Sumário breve:

A Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) é uma condição grave que ocorre como uma complicação de doenças médicas e cirúrgicas, tem uma mortalidade de ~40% e não tem tratamento conhecido além da otimização do suporte. Dados de pesquisa básica, modelos animais e estudos retrospectivos, séries de casos e pequenos estudos prospectivos sugerem que a hipotermia terapêutica (HT) semelhante à usada para parada cardíaca pode ser protetora do pulmão em pacientes com SDRA; no entanto, tremores são uma complicação importante da HT, muitas vezes exigindo paralisia com agentes bloqueadores neuromusculares (NMBA) para controle. Como o estudo NHLBI PETAL ROSE recentemente concluído mostrou que o NMBA não teve efeito (bom ou ruim) em pacientes com SDRA moderada a grave, o estudo CHILL foi projetado para avaliar se o TH combinado com NMBA é benéfico em pacientes com SDRA. Este ensaio clínico randomizado de Fase IIb é financiado pelo Departamento de Defesa para comparar TH (temperatura central 34-35°C) + NMBA por 48h versus gerenciamento de temperatura usual em pacientes em 14 centros clínicos com o Centro de Coordenação Clínica e o Centro de Coordenação de Dados em Universidade de Maryland Baltimore. A inscrição planejada é de 340 em aproximadamente 3,5 anos do contrato de 4 anos. O COVID-19 é considerado um fator de risco para SDRA e os pacientes com SDRA secundária à pneumonia por COVID-19 serão elegíveis para inscrição. O resultado primário é de 28 dias sem ventilação. Os desfechos secundários incluem segurança, medidas fisiológicas, mortalidade, tempo de permanência no hospital e na UTI e biomarcadores séricos coletados no início do estudo e nos dias 1, 2, 3, 4 e 7.

Fundo:

Apesar dos recentes avanços nos cuidados de suporte para pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), a mortalidade permanece > 40%. A febre piora e a hipotermia atenua modelos animais de ALI e em pequenos não randomizados em pacientes com SDRA. Uma vez que a hipotermia reduz a utilização de oxigênio, desde que o tremor seja bloqueado, a HT pode reduzir a lesão em parte, permitindo níveis mais baixos de ventilação assistida. O HT provavelmente exerce efeitos protetores pulmonares adicionais, modificando diretamente os processos celulares dependentes da temperatura no endotélio, epitélio e leucócitos. O bloqueio neuromuscular (BNM) é o tratamento definitivo para bloquear tremores e é frequentemente usado em pacientes com SDRA para facilitar o manejo do ventilador. Uma vez que o estudo NHLBI PETAL ROSE recentemente concluído mostrou que o BNM não trouxe benefícios nem danos em pacientes com SDRA moderada a grave, os investigadores associaram TH com BNM para reduzir os tremores. Um estudo aberto de 8 pacientes com SDRA mostrou que estudar TH + BNM em pacientes com SDRA moderada a grave era viável. Além disso, os pacientes tratados com TH +NMB tiveram mais 28 dias sem ventilador (VFDs), dias sem UTI (ICU-FDs) e maior sobrevida hospitalar (75% vs. 25%; p = 0,027) do que os controles históricos com SDRA e BNM mas sem TH. Dentro dos limites das comparações históricas, esses resultados apóiam um estudo mais aprofundado da TH na SDRA. Como a COVID-19 é atualmente a causa mais comum de SDRA e provavelmente permanecerá assim durante grande parte do período de inscrição no CHILL, os pacientes com SDRA secundária à pneumonia por COVID-19 são elegíveis para inscrição no CHILL. Nossa hipótese geral é que o HT é protetor pulmonar na SDRA. A hipótese a ser testada é que a hipotermia induzida (temperatura central 34°-35°C) com BNM para prevenir tremores é segura e benéfica em pacientes com SDRA moderada a grave (relação PaO2/FIO2 (P/F)≤200) que são receber NMB.

Foco do estudo: Conduziremos um piloto multicêntrico de RCT de TH+NMB por 48h versus controle de temperatura usual em 340 pacientes com SDRA em 15 centros clínicos.

Objetivos primários e secundários: O objetivo primário é avaliar a eficácia e segurança de 48h TH+NMB em pacientes com SDRA em comparação com um braço controle recebendo controle de temperatura usual. Os objetivos secundários incluem: (1) geração de dados para informar uma decisão sobre a continuidade de um ensaio clínico de Fase III subseqüente para a população civil de TH para reduzir a mortalidade na SDRA e direcionar seu desenho de estudo; (2) análise de biomarcadores e dados fisiológicos para determinar o(s) mecanismo(s) através do qual TH+NMB pode exercer benefício na SDRA

Desenho do estudo: O estudo CHILL é um RCT multicêntrico.

Intervenção: A intervenção do estudo é TH à temperatura central 34°-35°C + NMB por 48h. Os pacientes do braço TH+NMB receberão sedação profunda, tratamento com um agente bloqueador neuromuscular e ventilação mecânica por pelo menos 48 horas. As decisões sobre a transição para respiração não assistida e extubação serão baseadas nos critérios do protocolo do estudo CHILL.

TH+NMB: Uma vez confirmada a sedação e o NMB, será iniciada a HT a 34°-35°C com resfriamento de superfície. A temperatura será medida a partir de uma sonda central. Uma vez atingida a temperatura alvo, a TH será mantida por 48h. Os pacientes serão reaquecidos a 35,5°C em 0,3°C/h e os dispositivos de resfriamento serão removidos. A supressão da febre pós-TH não faz parte do protocolo CHILL e será realizada a critério da equipe da UTI primária. TH+NMB será abortado para bradicardia grave persistente com hipotensão, sangramento descontrolado e arritmias intratáveis.

Controle usual da temperatura: Os pacientes receberão sedação leve (RASS 0 a -1). Durante o período de tratamento de 54 horas após a randomização, o acetaminofeno será administrado para temperatura central > 38°C e o resfriamento da superfície será iniciado se a temperatura central permanecer > 38°C dentro de ≥45 minutos após receber paracetamol e ajustada para manter a temperatura central ≤38°C C. Se a temperatura central for ≤36°C, os pacientes neste braço receberão aquecimento de superfície até a temperatura central de 37°C. Após o período de tratamento de 54 horas, a temperatura será controlada a critério da equipe da UTI principal.

Tratamento concomitante: A pronação e a corticoterapia são permitidas.

Pontos finais primários e secundários:

Endpoint primário: 28 dias sem ventilação (VFDs). As decisões sobre o desmame do ventilador e a extubação serão tomadas com base nos critérios do protocolo CHILL. Os VFDs de 28 dias serão calculados no dia 28.

Ponto final intermediário: As temperaturas centrais baixas e altas em cada período de 2 horas serão registradas para cada um dos primeiros quatro dias de estudo. O tempo necessário para atingir a temperatura alvo e a porcentagem de leituras dentro da faixa alvo no braço TH+NMB serão determinados.

Pontos de extremidade secundários:

Clínico: (a) ICU-FDs de 28 dias: Os ICU-FDs de 28 dias serão calculados no dia 28; (b) linha de base e dia 1, 2, 3, 4 e 7 pontuação SOFA não neurológica; (c) escore de coma de Glasgow na alta hospitalar; (d) sobrevida de 60 e 90 dias; (e) status funcional de 60 e 90 dias. A Ferramenta de Avaliação Cognitiva de Montreal (MOCA) será administrada na UTI e na alta hospitalar.

Fisiológicas: (a) pressão motriz do dia 3 e -7; (b) índice de saturação de oxigênio do dia 3 e dia 7 (OSI).

Biomarcador de plasma: O plasma dos dias 0, 1, 2, 3, 4 e 7 será coletado e analisado no Laboratório Central de Citocinas da Universidade de Maryland usando ELISAs internos (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL- 18 e sTNFR1) ou kits ELISA adquiridos da R&D Systems (sRAGE, SP-D, sICAM-1, MMP8) e Helena Laboratories (Proteína C).

Segurança:

1. Durante as primeiras 54h: (a) monitorização cardíaca contínua para bradicardia com hipotensão associada requerendo administração i.v. fluido ou vasopressores; (b) medição da glicemia a cada 6h; (c) a cada 12 h potássio, magnésio e fosfato; (d) evento hemorrágico significativo (requerendo ≥3u de glóbulos vermelhos concentrados ou intervenção radiológica cirúrgica ou intervencionista)
2. Nos primeiros 7 dias: (a) Pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV); (b) outras infecções secundárias; (c) monitorar SAEs

Cronograma de Avaliações Clínicas e Laboratoriais:

1. Definições:

   a. Período basal: 24h antes da randomização b. Painel metabólico abrangente (CMP): inclui eletrólitos básicos, BUN, creatinina, ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina, cálcio, magnésio, fosfato, proteína C reativa (CRP) c. Hemograma completo: hemograma completo d. Pressão propulsora = Pressão platô - PEEP com o paciente NÃO fazendo esforço inspiratório (em NMB ou pós-NMB e FR observado na frequência do ventilador definida) e. OSI = Pressão média das vias aéreas x 100 x FIO2/SpO2

2. Testes laboratoriais clínicos e de pesquisa: Dois tubos roxos/rosa (EDTA; total de 12 ml de sangue) serão coletados para análise de biomarcadores imediatamente antes da randomização e o mais próximo possível das 08:00 nos dias 1, 2, 3, 4 e 7 do estudo . Testes laboratoriais clínicos necessários para desfechos clínicos secundários na linha de base e nos dias 1, 2, 3, 4 do estudo e serão realizados como parte do tratamento clínico usual sempre que possível).

3. Dia -7 a 0 (Triagem e inscrição): Para facilitar a randomização dentro da janela de inclusão, consentiremos e inscreveremos com base no cumprimento parcial dos critérios de randomização e randomizaremos assim que todos os critérios forem atendidos. Pacientes entre 18 e 75 anos recebendo ventilação mecânica por ≤ 7 dias serão triados e aqueles com opacidades pulmonares bilaterais não totalmente explicadas por derrame pleural, atelectasia ou edema pulmonar hidrostático e uma relação P/F qualificada (P/F ≤200 com PEEP ≥8) por <72h serão inscritos e randomizados. Os pacientes que atendem aos critérios para opacidades pulmonares, mas ainda não tiveram uma relação P/F qualificada, podem ser inscritos e monitorados para possível randomização.

   1. Teste de gravidez em mulheres em idade fértil
   2. Obtenha o consentimento informado do paciente ou do Representante Legalmente Autorizado (LAR), dependendo da capacidade
   3. Preencha a parte de triagem e inscrição do CRF de Triagem, Inscrição e Randomização.
   4. Insira os dados no banco de dados da Medidata CHILL, que atribuirá um ID de sujeito exclusivo.
   5. A ID do sujeito e os identificadores do paciente são inseridos em um registro de triagem seguro.

3. Randomização:

1. Se o paciente tiver uma relação P/F qualificada no momento da inclusão, prossiga com a randomização, caso contrário, siga até que o paciente tenha uma relação P/F qualificada, saia da janela de NMBA de 48 horas ou da janela de ventilação mecânica de 7 dias ou desenvolva um exclusão.
2. Uma vez que o paciente atenda ao critério para randomização:

eu. Obtenha plasma de linha de base para testes de pesquisa. Se > 24h desde o último hemograma e CMP, envie novas amostras para o laboratório.

ii. Obtenha a designação de tratamento do serviço de randomização automatizado e baseado na web fornecido pelo Centro de Coordenação do Programa de Estudos Cooperativos (CSPCC).

iii. Se o paciente não tiver uma sonda de temperatura central, coloque uma sonda esofágica.

4. Para o braço TH+NMB, confirme a sedação adequada (RASS -4 a -5) e NMBA (Train of four ≤2 contração) e inicie o protocolo TH usando resfriamento de superfície o mais rápido possível.

v. Preencha a seção de randomização do CRF de triagem, inscrição e randomização vi. CRF de linha de base completa

4. Dia 1-4:

1. Preencher CRFs Diários e entrar no banco de dados da Medidata
2. Colete plasma para testes de pesquisa.
3. Meça a pressão motriz e OSI
4. Certifique-se de que o CBC e o CMP sejam enviados todas as manhãs e um subsequente BMP, magnésio e fosfato enviado ~ 12h depois.
5. O reaquecimento começa 48h após atingir inicialmente a temperatura alvo (34°-35°C) no dia 3
6. Preencha o formulário de lista de verificação de respiração não assistida, se aplicável

7. Avaliar eventos adversos

   5. Dias 5-6:

a. Acompanhe o status do ventilador, status da UTI, sobrevivência, SAEs b. Preencha o formulário de lista de verificação de respiração não assistida, se aplicável c. Avaliar eventos adversos

6. Dia 7:

1. Preencher o CRF do dia 7 e entrar no banco de dados da Medidata
2. Colete plasma para testes de pesquisa.
3. Meça a pressão motriz e OSI
4. Certifique-se de que CBC são CMP enviados
5. Preencha o formulário de lista de verificação de respiração não assistida, se aplicável

6. Avaliar eventos adversos

   7. Dia 8-27:

a. Acompanhe o status do ventilador, status da UTI, sobrevivência, SAEs b. Preencha o formulário de lista de verificação de respiração não assistida, se aplicável

8. Dia 28:

1. Completo Dia 28 CRF

2. Calcular VFDs de 28 dias e ICU-FDs

   9. Quando o paciente receber alta da UTI, preencha o CRF de alta da UTI

   10. Quando o paciente receber alta do hospital, preencha o CRF de alta hospitalar.

   11. Dia 60 e 90: Acompanhamento sobre o estado do paciente. CRF completo de acompanhamento por telefone.

   12. Complete o teste MOCA dentro de 2 dias após a alta da UTI e dentro de 2 dias após a alta hospitalar.

   População do estudo: pacientes adultos com SDRA moderada a grave com base nos critérios de Berlin (P/F ≤ 200 enquanto em PEEP ≥8 cm H2O e FiO2≥0,6) <72h de duração.

   Análise de dados (ver protocolo para descrição completa): As análises primária e secundária serão realizadas de acordo com o princípio da intenção de tratar. A randomização é estratificada apenas por local, o que será contabilizado na análise de eficácia primária. Três análises intermediárias serão realizadas após ~25%, ~50% e ~75% da inscrição planejada e será tomada a decisão de interromper o estudo quanto à eficácia ou danos.

   Os endpoints primários e secundários de eficácia serão analisados ​​usando o teste de soma de classificação de Wilcoxon-Mann-Whitney estendido para contabilizar a estratificação por local. A análise de subgrupo testará a interação significativa entre o efeito do tratamento e as características basais estabelecidas a priori (estado de pronação, choque, COVID, relação P/F, idade, tempo entre o cumprimento dos critérios ARDS e randomização e biomarcadores basais (IL-6, bicarbonato , e proteína C)).

   Gerenciamento de dados (ver protocolo para descrição completa): Os dados para este RCT piloto serão registrados em CRFs de papel e inseridos no banco de dados da Medidata contendo várias verificações cruzadas automáticas.

   Plano de Randomização: Os pacientes serão randomizados pelo sistema automatizado baseado na web operado pela CSPCC usando uma proporção de atribuição de 1:1 em pequenos blocos de tamanhos variados aleatoriamente preparados para cada local.

   Duração da participação do sujeito: A duração da intervenção é de aproximadamente 54 horas, incluindo tempo para resfriamento e reaquecimento. Parâmetros fisiológicos e clínicos serão coletados até o dia 7 do estudo. O acompanhamento hospitalar incluirá a determinação de VFDs e UTI-FDs de 28 dias, e dia da alta hospitalar e acompanhamento telefônico de 60 e 90 dias. Quando o paciente recuperar a competência, será obtido o consentimento para a continuação da participação.

   Duração do estudo: A conclusão da inscrição está prevista para 31 de março de 2024 e a conclusão do estudo para 1º de julho de 2024.