Próba terapeutycznej hipotermii u pacjentów z ARDS (CHILL)

Krótkie podsumowanie:

Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) to poważny stan, który występuje jako powikłanie chorób medycznych i chirurgicznych, charakteryzuje się śmiertelnością ~40% i nie ma innego znanego sposobu leczenia niż optymalizacja wsparcia. Dane z badań podstawowych, modeli zwierzęcych i badań retrospektywnych, serii przypadków i małych badań prospektywnych sugerują, że hipotermia terapeutyczna (TH) podobna do stosowanej w zatrzymaniu krążenia może chronić płuca u pacjentów z ARDS; jednak dreszcze są głównym powikłaniem TH, często wymagającym paraliżu za pomocą środków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe (NMBA), aby je opanować. Ponieważ niedawno ukończone badanie NHLBI PETAL ROSE wykazało, że NMBA nie ma wpływu (dobrego ani złego) na pacjentów z ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, badanie CHILL ma na celu ocenę, czy TH w połączeniu z NMBA jest korzystne u pacjentów z ARDS. To randomizowane badanie kliniczne fazy IIb jest finansowane przez Departament Obrony w celu porównania TH (temperatura głęboka 34-35°C) + NMBA przez 48 godzin ze zwykłym zarządzaniem temperaturą u pacjentów w 14 ośrodkach klinicznych z Centrum Koordynacji Klinicznej i Centrum Koordynacji Danych w Uniwersytet Maryland w Baltimore. Planowana rekrutacja to 340 w ciągu ~3,5 roku 4-letniej umowy. COVID-19 jest uważany za czynnik ryzyka ARDS, a pacjenci z ARDS wtórnym do zapalenia płuc wywołanego przez COVID-19 będą kwalifikować się do rejestracji. Podstawowym rezultatem są 28-dniowe dni bez respiratora. Drugorzędne wyniki obejmują bezpieczeństwo, pomiary fizjologiczne, śmiertelność, długość pobytu w szpitalu i na OIOM oraz biomarkery surowicy zebrane na początku badania oraz w dniach 1, 2, 3, 4 i 7.

Tło:

Pomimo niedawnych postępów w leczeniu podtrzymującym pacjentów z zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), śmiertelność utrzymuje się na poziomie >40%. Gorączka pogarsza się, a hipotermia łagodzi zwierzęce modele ALI i małych nierandomizowanych pacjentów z ARDS. Ponieważ hipotermia zmniejsza zużycie tlenu, dopóki drżenie jest zablokowane, TH może częściowo zmniejszyć obrażenia, umożliwiając niższy poziom wentylacji wspomaganej. TH prawdopodobnie wywiera dodatkowe działanie ochronne na płuca, bezpośrednio modyfikując zależne od temperatury procesy komórkowe w śródbłonku, nabłonku i leukocytach. Blokada nerwowo-mięśniowa (NMB) jest ostatecznym sposobem leczenia dreszczy i jest często stosowana u pacjentów z ARDS w celu ułatwienia obsługi respiratora. Ponieważ niedawno zakończone badanie NHLBI PETAL ROSE wykazało, że NMB nie przyniosło ani korzyści, ani szkód u pacjentów z ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, badacze połączyli TH z NMB w celu zmniejszenia dreszczy. Otwarte badanie z udziałem 8 pacjentów z ARDS wykazało, że badanie TH + NMB u pacjentów z ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego było wykonalne. Ponadto pacjenci leczeni TH + NMB mieli więcej 28-dniowych dni bez respiratora (VFD), dni wolnych od OIOM (ICU-FD) i dłuższy czas przeżycia w szpitalu (75% vs. 25%; p = 0,027) niż w grupie kontrolnej historycznej z ARDS i NMB, ale bez TH. W granicach porównań historycznych wyniki te wspierają dalsze badania TH w ARDS. Ponieważ COVID-19 jest obecnie najczęstszą przyczyną ARDS i prawdopodobnie pozostanie nią przez większą część okresu naboru do CHILL, pacjenci z ARDS wtórnym do zapalenia płuc wywołanego przez COVID-19 kwalifikują się do włączenia do CHILL. Nasza ogólna hipoteza jest taka, że ​​TH chroni płuca w ARDS. Hipoteza do sprawdzenia jest taka, że ​​wywołanie hipotermii (temperatura głęboka 34°-35°C) za pomocą NMB w celu zapobieżenia dreszczom jest bezpieczne i korzystne u pacjentów z ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (stosunek PaO2/FIO2 (P/F) ≤200), którzy są odbieranie NMB.

Przedmiot badania: Przeprowadzimy wieloośrodkowe badanie pilotażowe RCT TH+NMB przez 48 godzin w porównaniu ze zwykłym zarządzaniem temperaturą u 340 pacjentów z ARDS w 15 ośrodkach klinicznych.

Główne i drugorzędne cele: Głównym celem jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa 48-godzinnej TH+NMB u pacjentów z ARDS w porównaniu z ramieniem kontrolnym otrzymującym standardową kontrolę temperatury. Cele drugorzędne obejmują: (1) wygenerowanie danych w celu podjęcia decyzji o tym, czy kontynuować badanie kliniczne trzeciej fazy TH w populacji cywilnej, aby zmniejszyć śmiertelność w ARDS i ukierunkować projekt badania; (2) analiza biomarkerów i danych fizjologicznych w celu określenia mechanizmu (mechanizmów), dzięki którym TH+NMB może wywierać korzystny wpływ na ARDS

Projekt badania: Badanie CHILL jest wieloośrodkowym RCT.

Interwencja: Interwencją badawczą jest TH do osiągnięcia temperatury głębokiej 34°-35°C + NMB przez 48 godzin. Pacjenci w grupie TH+NMB otrzymają głęboką sedację, leczenie lekiem blokującym przewodnictwo nerwowo-mięśniowe i wentylację mechaniczną przez co najmniej 48 godzin. Decyzje o przejściu do samodzielnego oddychania i ekstubacji będą podejmowane na podstawie kryteriów zawartych w protokole badania CHILL.

TH+NMB: Po potwierdzeniu sedacji i NMB, TH do 34°-35°C zostanie zainicjowane przy użyciu chłodzenia powierzchniowego. Temperatura będzie mierzona z centralnej sondy. Po osiągnięciu temperatury docelowej TH będzie utrzymywane przez 48h. Następnie pacjenci zostaną ponownie ogrzani do 35,5°C z szybkością 0,3°C/h, a urządzenia chłodzące zostaną usunięte. Tłumienie gorączki po TH nie jest częścią protokołu CHILL i zostanie przeprowadzone według uznania głównego zespołu OIOM. TH+NMB zostanie przerwane w przypadku uporczywej ciężkiej bradykardii z niedociśnieniem, niekontrolowanym krwawieniem i trudnymi do leczenia zaburzeniami rytmu.

Zwykłe zarządzanie temperaturą: Pacjenci otrzymają lekką sedację (RASS 0 do -1). Podczas 54-godzinnego okresu leczenia po randomizacji, acetaminofen będzie podawany, jeśli temperatura głęboka >38°C, a chłodzenie powierzchniowe zostanie rozpoczęte, jeśli temperatura głęboka pozostanie >38°C w ciągu ≥45 minut od otrzymania acetaminofenu i dostosowana do utrzymania temperatury głębokiej ≤38°C C. Jeśli temperatura głęboka ≤36°C, pacjenci w tej grupie otrzymają ogrzewanie powierzchniowe do temperatury głębokiej 37°C. Po 54-godzinnym okresie leczenia temperatura będzie regulowana według uznania głównego zespołu OIOM.

Leczenie skojarzone: Dozwolona jest terapia proningiem i kortykosteroidami.

Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe:

Pierwszorzędowy punkt końcowy: 28-dniowe dni bez respiratora (VFD). Decyzje dotyczące odłączenia od respiratora i ekstubacji zostaną podjęte na podstawie kryteriów zawartych w protokole CHILL. 28-dniowe VFD zostaną obliczone w dniu 28.

Pośredni punkt końcowy: Niskie i wysokie temperatury wewnętrzne w każdym 2-godzinnym okresie będą rejestrowane dla każdego z pierwszych czterech dni badania. Określony zostanie czas potrzebny do osiągnięcia temperatury docelowej oraz procent odczytów w zakresie docelowym w ramieniu TH+NMB.

Drugorzędowe punkty końcowe:

Kliniczne: (a) 28-dniowe ICU-FD: 28-dniowe ICU-FD zostaną obliczone w dniu 28; (b) punktacja wyjściowa i nieneurologiczny wynik SOFA w dniach 1, 2, 3, 4 i 7; (c) Wynik śpiączki Glasgow przy wypisie ze szpitala; (d) 60- i 90-dniowe przeżycie; (e) 60- i 90-dniowy stan funkcjonalny. Narzędzie Montreal Cognitive Assessment Tool (MOCA) zostanie zastosowane na OIOM-ie i przy wypisie ze szpitala.

Fizjologiczne: (a) ciśnienie jazdy w dniu 3 i -7; (b) wskaźnik nasycenia tlenem dnia 3 i dnia 7 (OSI).

Biomarker osocza: w dniu 0, 1, 2, 3, 4 i 7 osocze zostanie pobrane i przeanalizowane w laboratorium cytokinowym Uniwersytetu Maryland przy użyciu wewnętrznych testów ELISA (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL- 18 i sTNFR1) lub zestawy ELISA zakupione od R&D Systems (sRAGE, SP-D, sICAM-1, MMP8) i Helena Laboratories (białko C).

Bezpieczeństwo:

1. Przez pierwsze 54h: (a) ciągłe monitorowanie pracy serca pod kątem bradykardii z towarzyszącym niedociśnieniem wymagającym i.v. płyny lub środki wazopresyjne; (b) co 6 godzinny pomiar stężenia glukozy we krwi; c) co 12 godzin potas, magnez i fosforan; (d) istotne krwawienie (wymagające koncentratu krwinek czerwonych ≥3 jednostek lub chirurgicznej lub interwencyjnej interwencji radiologicznej)
2. Przez pierwsze 7 dni: (a) respiratorowe zapalenie płuc (VAP); (b) inne wtórne infekcje; c) monitorować SAE

Harmonogram ocen klinicznych i laboratoryjnych:

1. definicje:

   A. Okres odniesienia: 24 godziny przed randomizacją b. Kompleksowy panel metaboliczny (CMP): obejmuje podstawowe elektrolity, BUN, kreatyninę, ALT, AST, fosfatazę alkaliczną, bilirubinę, wapń, magnez, fosforany, białko C-reaktywne (CRP) c. CBC: pełna morfologia krwi d. Ciśnienie napędzające = ciśnienie plateau — PEEP, gdy pacjent NIE wykonuje wysiłku wdechowego (przy NMB lub po NMB i obserwowany RR przy ustawionej częstości respiratora) e. OSI = średnie ciśnienie w drogach oddechowych x 100 x FIO2/SpO2

2. Kliniczne i badawcze testy laboratoryjne: Dwie fioletowo-różowe górne probówki (EDTA; łącznie 12 ml krwi) zostaną pobrane do analizy biomarkerów tuż przed randomizacją i jak najbliżej godziny 08:00 w dniach badania 1, 2, 3, 4 i 7 . Kliniczne badania laboratoryjne wymagane w celu uzyskania drugorzędowych wyników klinicznych na początku badania oraz w dniach badania 1, 2, 3, 4 i zostaną przeprowadzone w ramach zwykłej opieki klinicznej, gdy tylko będzie to możliwe).

3. Dzień -7 do 0 (badanie przesiewowe i rekrutacja): Aby ułatwić randomizację w ramach okna włączenia, wyrazimy zgodę i zapisy na podstawie częściowego spełnienia kryteriów randomizacji i przeprowadzimy randomizację po spełnieniu wszystkich kryteriów. Pacjenci w wieku od 18 do 75 lat otrzymujący wentylację mechaniczną przez ≤7 dni będą badani przesiewowo, a ci, u których występują obustronne zmętnienia płuc nie do końca wyjaśnione wysiękiem opłucnowym, niedodmą lub hydrostatycznym obrzękiem płuc i kwalifikującym się stosunkiem P/F (P/F ≤200 z PEEP ≥8) przez <72h zostaną włączeni i zrandomizowani. Pacjenci, którzy spełniają kryteria zmętnienia płuc, ale nie mają jeszcze kwalifikującego stosunku P/F, mogą zostać włączeni i monitorowani pod kątem potencjalnej randomizacji.

   1. Testy ciążowe u kobiet w wieku rozrodczym
   2. Uzyskaj świadomą zgodę od pacjenta lub prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) w zależności od możliwości
   3. Wypełnij część dotyczącą badań przesiewowych i rejestracji w CRF badań przesiewowych, rejestracji i randomizacji.
   4. Wprowadź dane do bazy Medidata CHILL, która nada im unikalny identyfikator podmiotu.
   5. Identyfikator podmiotu i identyfikatory pacjenta są wprowadzane do bezpiecznego dziennika badań przesiewowych.

3. Randomizacja:

1. Jeśli pacjent miał kwalifikujący się stosunek P/F w momencie włączenia, kontynuuj randomizację, w przeciwnym razie obserwuj, aż pacjent osiągnie kwalifikujący się stosunek P/F, wyjdzie z 48-godzinnego okna NMBA lub 7-dniowego okna wentylacji mechanicznej lub rozwinie się wykluczenie.
2. Gdy pacjent spełni kryterium randomizacji:

I. Uzyskaj podstawowe osocze do testów badawczych. Jeśli >24h od ostatniej CBC i CMP, wyślij nowe próbki do laboratorium.

II. Uzyskaj przydział leczenia z automatycznej, internetowej usługi randomizacji świadczonej przez Cooperative Studies Program Coordinating Center (CSPCC).

iii. Jeśli pacjent nie ma centralnej sondy temperatury, umieść sondę przełykową.

iv. W przypadku ramienia TH+NMB potwierdź odpowiednią sedację (RASS -4 do -5) i NMBA (pociąg czterech drgań ≤2) i rozpocznij protokół TH z wykorzystaniem chłodzenia powierzchniowego tak szybko, jak to możliwe.

v. Wypełnij część dotyczącą randomizacji w CRF Screening, Enrollment, and Randomization vi. Wypełnij podstawowy CRF

4.Dzień 1-4:

1. Wypełnij Daily CRF i wprowadź do bazy danych Medidata
2. Zbieraj osocze do badań naukowych.
3. Zmierz ciśnienie jazdy i OSI
4. Upewnij się, że CBC i CMP są wysyłane każdego ranka, a kolejne BMP, magnez i fosforany wysyłane około 12 godzin później.
5. Ponowne ogrzewanie rozpoczyna się 48 godzin po początkowym osiągnięciu temperatury docelowej (34°-35°C) w dniu 3
6. Wypełnij formularz listy kontrolnej samodzielnego oddychania, jeśli dotyczy

7. Oceń zdarzenia niepożądane

   5. Dni 5-6:

A. Postępuj zgodnie ze statusem respiratora, statusem OIOM, przeżyciem, SAE b. Wypełnij formularz listy kontrolnej samodzielnego oddychania, jeśli ma to zastosowanie c. Oceń zdarzenia niepożądane

6. Dzień 7:

1. Wypełnij CRF dnia 7 i wprowadź do bazy danych Medidata
2. Zbieraj osocze do badań naukowych.
3. Zmierz ciśnienie jazdy i OSI
4. Upewnij się, że CBC zostały wysłane przez CMP
5. Wypełnij formularz listy kontrolnej samodzielnego oddychania, jeśli dotyczy

6. Oceń zdarzenia niepożądane

   7. Dzień 8-27:

A. Postępuj zgodnie ze statusem respiratora, statusem OIOM, przeżyciem, SAE b. Wypełnij formularz listy kontrolnej samodzielnego oddychania, jeśli dotyczy

8. Dzień 28:

1. Ukończ dzień 28 CRF

2. Oblicz 28-dniowe VFD i ICU-FD

   9. Po wypisaniu pacjenta z OIOM należy zakończyć CRF wypisu z OIOM

   10. Kiedy pacjent jest wypisywany ze szpitala, wypełnij CRF wypisu ze szpitala.

   11. Dzień 60 i 90: Kontynuacja stanu pacjenta. Pełna kontrola telefoniczna CRF.

   12. Ukończ badanie MOCA w ciągu 2 dni od wypisu z OIOM iw ciągu 2 dni od wypisu ze szpitala.

   Populacja badana: Dorośli pacjenci z umiarkowanym do ciężkiego ARDS w oparciu o kryteria berlińskie (P/F ≤ 200 przy PEEP ≥8 cm H2O i FiO2 ≥0,6) <72h w czasie trwania.

   Analiza danych (pełny opis znajduje się w protokole): Analizy pierwotne i wtórne zostaną przeprowadzone zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Randomizacja jest stratyfikowana tylko według miejsca, które zostanie uwzględnione w pierwotnej analizie skuteczności. Trzy analizy pośrednie zostaną przeprowadzone po ~25%, ~50% i ~75% planowanej rejestracji i zostanie podjęta decyzja o wstrzymaniu badania ze względu na skuteczność lub szkodliwość.

   Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe skuteczności zostaną przeanalizowane przy użyciu testu sumy rang Wilcoxona-Manna-Whitneya rozszerzonego w celu uwzględnienia stratyfikacji według miejsca. Analiza podgrup przetestuje istotną interakcję między efektem leczenia a ustaloną z góry charakterystyką wyjściową (stan leżący, wstrząs, COVID, stosunek P/F, wiek, czas między spełnieniem kryteriów ARDS a randomizacją oraz wyjściowe biomarkery (IL-6, wodorowęglan i białko C)).

   Zarządzanie danymi (pełny opis znajduje się w protokole): Dane dla tego pilotażowego RCT zostaną zapisane na papierowych CRF i wprowadzone do bazy danych Medidata zawierającej wiele automatycznych kontroli krzyżowych.

   Plan randomizacji: Pacjenci zostaną przydzieleni losowo przez internetowy zautomatyzowany system obsługiwany przez CSPCC przy stosunku przydziału 1:1 w małych blokach o losowo różnej wielkości przygotowanych dla każdego ośrodka.

   Czas trwania uczestnictwa podmiotu: Czas trwania interwencji wynosi ~54h, w tym czas na ochłonięcie i ponowne ogrzanie. Parametry fizjologiczne i kliniczne będą zbierane do 7. dnia badania. Obserwacja w szpitalu będzie obejmować określenie 28-dniowych VFD i ICU-FD oraz dnia wypisu ze szpitala i 60- i 90-dniowej obserwacji telefonicznej. Gdy pacjent odzyska sprawność, zostanie uzyskana zgoda na dalsze uczestnictwo.

   Czas trwania badania: Zakończenie rekrutacji przewidywane jest do 31 marca 2024 r., a zakończenie studiów do 1 lipca 2024 r.