Försök med terapeutisk hypotermi hos patienter med ARDS (CHILL)

Kort sammanfattning:

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) är ett allvarligt tillstånd som uppstår som en komplikation till medicinska och kirurgiska sjukdomar, har en dödlighet på ~40 % och har ingen känd behandling annat än optimering av stöd. Data från grundforskning, djurmodeller och retrospektiva studier, fallserier och små prospektiva studier tyder på att terapeutisk hypotermi (TH) liknande den som används för hjärtstopp kan vara lungskyddande hos patienter med ARDS; frossa är dock en stor komplikation av TH, som ofta kräver förlamning med neuromuskulära blockerande medel (NMBA) för att kontrollera. Eftersom den nyligen avslutade NHLBI PETAL ROSE-studien visade att NMBA inte hade någon effekt (bra eller dålig) på patienter med måttlig till svår ARDS, är CHILL-studien utformad för att utvärdera om TH i kombination med NMBA är fördelaktigt för patienter med ARDS. Denna randomiserade kliniska prövning i fas IIb finansieras av försvarsdepartementet för att jämföra TH (kärntemperatur 34-35°C) + NMBA under 48 timmar jämfört med vanlig temperaturhantering hos patienter i 14 kliniska centra med Clinical Coordination Center och Data Coordinating Center på University of Maryland Baltimore. Planerad registrering är 340 under ~3,5 år av det 4-åriga kontraktet. COVID-19 anses vara en ARDS-riskfaktor och patienter med ARDS sekundärt till covid-19 lunginflammation kommer att vara berättigade till registrering. Primärt resultat är 28 dagars ventilatorfria dagar. Sekundära utfall inkluderar säkerhet, fysiologiska åtgärder, dödlighet, sjukhus- och intensivvårdslängd och serumbiomarkörer insamlade vid baslinjen och dag 1, 2, 3, 4 och 7.

Bakgrund:

Trots de senaste framstegen inom stödjande vård för patienter med akut andnödsyndrom (ARDS) är dödligheten fortfarande >40 %. Feber förvärras och hypotermi mildrar djurmodeller av ALI och i små icke-randomiserade patienter med ARDS. Eftersom hypotermi minskar syreanvändningen så länge som frossa är blockerad, kan TH minska skador delvis genom att tillåta lägre nivåer av assisterad ventilation. TH utövar sannolikt ytterligare lungskyddande effekter genom att direkt modifiera temperaturberoende cellulära processer i endotel, epitel och leukocyter. Neuromuskulär blockad (NMB) är den ultimata behandlingen för att blockera frossa och används ofta hos patienter med ARDS för att underlätta ventilationshantering. Sedan den nyligen avslutade NHLBI PETAL ROSE-studien visade att NMB orsakade varken gav fördel eller skada hos patienter med måttlig till svår ARDS, har utredarna kombinerat TH med NMB för att minska frossa. En öppen studie av 8 ARDS-patienter visade att det var möjligt att studera TH + NMB hos patienter med måttlig till svår ARDS. Dessutom hade patienterna som behandlades med TH +NMB fler 28-dagars ventilatorfria dagar (VFDs), ICU-fria dagar (ICU-FDs) och större sjukhusöverlevnad (75 % mot 25 %; p = 0,027) än historiska kontroller med ARDS och NMB men utan TH. Inom gränserna för historiska jämförelser stödjer dessa resultat ytterligare studier av TH i ARDS. Eftersom COVID-19 för närvarande är den vanligaste orsaken till ARDS och sannolikt kommer att förbli så under en stor del av CHILL-inskrivningsperioden, är patienter med ARDS sekundärt till COVID-19-lunginflammation berättigade att registreras i CHILL. Vår övergripande hypotes är att TH är lungskyddande vid ARDS. Hypotesen som ska testas är att inducerad hypotermi (kärntemperatur 34°-35°C) med NMB för att förhindra frossa är säker och fördelaktig hos patienter med måttlig till svår ARDS (PaO2/FIO2 (P/F) ratio≤200) som är mottagande NMB.

Studiefokus: Vi kommer att genomföra en multicenter RCT-pilot av TH+NMB under 48 timmar jämfört med vanlig temperaturhantering hos 340 patienter med ARDS på 15 kliniska platser.

Primära och sekundära mål: Det primära målet är att bedöma effektiviteten och säkerheten av 48h TH+NMB hos patienter med ARDS jämfört med en kontrollarm som får vanlig temperaturhantering. Sekundära mål inkluderar: (1) generering av data för att informera ett beslut om huruvida man ska fortsätta med en efterföljande fas III-studie av civilbefolkningen av TH för att minska dödligheten i ARDS och för att styra dess studiedesign; (2) analysera biomarkörer och fysiologiska data för att bestämma mekanismen/mekanismerna genom vilka TH+NMB kan utöva fördelar i ARDS

Studiedesign: CHILL-försöket är en multicenter RCT.

Intervention: Studieinterventionen är TH till kärntemperatur 34°-35°C + NMB under 48 timmar. Patienter i TH+NMB-armen kommer att få djup sedering, behandling med ett neuromuskulärt blockerande medel och mekanisk ventilation i minst 48 timmar. Beslut om övergång till oassisterad andning och extubation kommer att baseras på kriterier i CHILL-studieprotokollet.

TH+NMB: När sedering och NMB har bekräftats kommer TH till 34°-35°C att initieras med hjälp av ytkylning. Temperaturen kommer att mätas från en central sond. När måltemperaturen har nåtts kommer TH att bibehållas i 48 timmar. Patienterna kommer sedan att återuppvärmas till 35,5°C med 0,3°C/h och kylanordningarna tas bort. Febersuppression efter TH är inte en del av CHILL-protokollet och kommer att utföras enligt det primära ICU-teamet. TH+NMB kommer att avbrytas för ihållande svår bradykardi med hypotoni, okontrollerad blödning och svårbehandlade arytmier.

Vanlig temperaturhantering: Patienterna kommer att få lätt sedering (RASS 0 till -1). Under behandlingsperioden 54 timmar efter randomisering kommer paracetamol ges för kärntemperatur >38°C och ytkylning initieras om kärntemperaturen förblir >38°C inom ≥45 minuter efter mottagande av paracetamol och justeras för att hålla kärntemperaturen ≤38° C. Om kärntemperatur ≤36°C kommer patienter i denna arm att få ytuppvärmning till kärntemperatur 37°C. Efter behandlingsperioden på 54 timmar kommer temperaturen att hanteras enligt det primära ICU-teamet.

Samtidig behandling: Proning och kortikosteroidbehandling är tillåten.

Primära och sekundära slutpunkter:

Primär endpoint: 28-dagars Ventilator-fria dagar (VFDs). Beslut om ventilatoravvänjning och extubation kommer att fattas utifrån kriterier i CHILL-protokollet. 28-dagars VFD kommer att beräknas på dag 28.

Mellanslutpunkt: De låga och höga kärntemperaturerna under varje 2-timmarsperiod kommer att registreras för var och en av de fyra första studiedagarna. Den tid som krävs för att nå måltemperaturen och procentandelen av avläsningar inom målområdet i TH+NMB-armen kommer att bestämmas.

Sekundära slutpunkter:

Kliniskt: (a) 28-dagars ICU-FDs: 28-dagars ICU-FDs kommer att beräknas vid dag 28; (b) baslinje och dag 1, 2, 3, 4 och 7 icke-neurologiska SOFA-poäng; (c) Glasgow coma-poäng vid utskrivning från sjukhus; (d) 60 och 90 dagars överlevnad; (e) 60- och 90-dagars funktionsstatus. Montreal Cognitive Assessment Tool (MOCA) kommer att administreras vid ICU och vid utskrivning från sjukhus.

Fysiologiska: (a) dag-3 och -7 körtryck; (b) dag-3 och dag-7 syremättnadsindex (OSI).

Plasmabiomarkör: Plasma dag 0, 1, 2, 3, 4 och 7 kommer att samlas in och analyseras i University of Maryland Cytokine Core Lab med interna ELISA (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL- 18, och sTNFR1) eller ELISA-kit köpta från R&D Systems (sRAGE, SP-D, sICAM-1, MMP8) och Helena Laboratories (Protein C).

Säkerhet:

1. Under de första 54 timmarna: (a) kontinuerlig hjärtövervakning för bradykardi med tillhörande hypotoni som kräver i.v. vätska eller vasopressorer; (b) var sjätte blodsockermätning; c) Var 12:e timme kalium, magnesium och fosfat. (d) signifikant blödningshändelse (kräver ≥3u packade röda blodkroppar eller kirurgisk eller interventionell radiologisk intervention)
2. Under de första 7 dagarna: (a) Ventilator-associerad pneumoni (VAP); (b) andra sekundära infektioner. c) Övervaka SAE

Schema för kliniska och laboratorieutvärderingar:

1. Definitioner:

   a. Baslinjeperiod: 24 timmar före randomisering b. Omfattande metabolisk panel (CMP): inkluderar grundläggande elektrolyter, BUN, kreatinin, ALT, AST, alkaliskt fosfatas, bilirubin, kalcium, magnesium, fosfat, C-reaktivt protein (CRP) c. CBC: fullständigt blodvärde d. Drivtryck = Platåtryck - PEEP med patienten som INTE gör inspiratorisk ansträngning (på NMB eller post-NMB och observerad RR vid inställd ventilatorhastighet) e. OSI = medelluftvägstryck x 100 x FIO2/SpO2

2. Kliniska och forskningslaboratorietester: Två lila/rosa topprör (EDTA; 12 ml blod totalt) kommer att samlas in för biomarköranalys precis före randomisering och så nära 0800 som möjligt på studiedagarna 1, 2, 3, 4 och 7 . Kliniska laboratorietester krävs för sekundära kliniska resultat vid baslinjen och på studiedagarna 1, 2, 3, 4 och kommer att utföras som en del av vanlig klinisk vård när så är möjligt).

3. Dag -7 till 0 (Skärmning och registrering): För att underlätta randomisering inom inkluderingsfönstret kommer vi att godkänna och registrera oss baserat på delvis uppfyllelse av randomiseringskriterier och randomisera när alla kriterier är uppfyllda. Patienter mellan 18 och 75 år som får mekanisk ventilation i ≤7 dagar kommer att screenas och de som har bilaterala lungopaciteter som inte helt förklaras av pleurautgjutning, atelektas eller hydrostatiskt lungödem och ett kvalificerande P/F-förhållande (P/F ≤200) med PEEP ≥8) under <72h kommer att registreras och randomiseras. Patienter som uppfyller kriterierna för pulmonell opacitet men som ännu inte har haft ett kvalificerande P/F-förhållande kan inskrivas och övervakas för potentiell randomisering.

   1. Graviditetstest hos kvinnor i fertil ålder
   2. Inhämta informerat samtycke från patient eller Legally Authorized Representative (LAR) beroende på kapacitet
   3. Slutför screening- och registreringsdelen av CRF för screening, registrering och randomisering.
   4. Ange data i Medidata CHILL-databasen, som kommer att tilldela ett unikt ämnes-ID.
   5. Ämnes-ID och patientidentifierare läggs in i en säker screeninglogg.

3. Randomisering:

1. Om patienten har haft ett kvalificerande P/F-tal vid tidpunkten för inskrivningen, fortsätt med randomisering, annars följ tills patienten har ett kvalificerande P/F-tal, lämnar 48h NMBA-fönstret eller 7-dagars mekanisk ventilationsfönstret, eller utvecklar ett uteslutning.
2. När patienten uppfyller kriteriet för randomisering:

i. Skaffa baslinjeplasma för forskningstestning. Om >24h sedan senaste CBC och CMP, skicka nya prover till lab.

ii. Få behandlingsuppdrag från den automatiserade, webbaserade randomiseringstjänsten som tillhandahålls av Cooperative Studies Program Coordinating Center (CSPCC).

iii. Om patienten inte har en central temperatursond, placera esofagussond.

iv. För TH+NMB-armen, bekräfta adekvat sedering (RASS -4 till -5) och NMBA (träning av fyra ≤2 twitch) och initiera TH-protokollet med ytkylning så snart som möjligt.

v. Slutför randomiseringsdelen av CRF för screening, registrering och randomisering vi. Komplett Baseline CRF

4. Dag 1-4:

1. Fyll i dagliga CRF:er och gå in i Medidata-databasen
2. Samla plasma för forskningstestning.
3. Mät körtryck och OSI
4. Se till att CBC och CMP skickas varje morgon och att en efterföljande BMP, magnesium och fosfat skickas ~12 timmar senare.
5. Återuppvärmningen startar 48 timmar efter att den initialt nått måltemperaturen (34°-35°C) på dag 3
6. Fyll i formuläret för checklista utan assisterad andning om tillämpligt

7. Bedöm för negativa händelser

   5. Dag 5-6:

a. Följ för ventilatorstatus, ICU-status, överlevnad, SAEs b. Fyll i formuläret för checklista utan assisterad andning om tillämpligt c. Bedöm för negativa händelser

6. Dag 7:

1. Fyll i dag 7 CRF och gå in i Medidatas databas
2. Samla plasma för forskningstestning.
3. Mät körtryck och OSI
4. Se till att CBC skickas med CMP
5. Fyll i formuläret för checklista utan assisterad andning om tillämpligt

6. Bedöm för negativa händelser

   7. Dag 8-27:

a. Följ för ventilatorstatus, ICU-status, överlevnad, SAEs b. Fyll i formuläret för checklista utan assisterad andning om tillämpligt

8. Dag 28:

1. Slutför dag 28 CRF

2. Beräkna 28 dagars VFDs och ICU-FDs

   9. När patienten skrivs ut från ICU, slutför ICU-utskrivning CRF

   10. När patienten skrivs ut från sjukhuset, slutför sjukhusutskrivnings-CRF.

   11. Dag 60 och 90: Uppföljning av patientstatus. Komplett telefonuppföljning CRF.

   12. Slutför MOCA-testning inom 2 dagar efter utskrivning på intensivvårdsavdelningen och inom 2 dagar efter utskrivning från sjukhus.

   Studiepopulation: Vuxna patienter med måttlig till svår ARDS baserat på Berlinkriterier (P/F ≤ 200 medan de fick PEEP ≥8 cm H2O och FiO2≥0,6) <72 timmar lång.

   Dataanalys (se protokoll för fullständig beskrivning): Primära och sekundära analyser kommer att utföras enligt principen om intention-to-treat. Randomiseringen stratifieras endast per plats, vilket kommer att tas med i den primära effektivitetsanalysen. Tre interimsanalyser kommer att utföras efter ~25%, ~50% och ~75% av den planerade inskrivningen och ett beslut om att stoppa studien på grund av effekt eller skada kommer att tas.

   Primära och sekundära effektmått kommer att analyseras med Wilcoxon-Mann-Whitneys rangsummetest utökat för att ta hänsyn till stratifiering per plats. Undergruppsanalys kommer att testa för signifikant interaktion mellan behandlingseffekt och a priori fastställda baslinjeegenskaper (benägenhetsstatus, chock, COVID, P/F-kvot, ålder, tid mellan uppfyllande av ARDS-kriterier och randomisering, och baslinjebiomarkörer (IL-6, bikarbon) och protein C)).

   Datahantering (se protokollet för fullständig beskrivning): Data för denna pilot-RCT kommer att registreras på pappers-CRF och matas in i Medidata-databasen som innehåller flera automatiska korskontroller.

   Randomiseringsplan: Patienterna kommer att randomiseras av det webbaserade automatiserade systemet som drivs av CSPCC med ett tilldelningsförhållande på 1:1 i små block av slumpmässigt varierande storlek förberedda för varje plats.

   Ämnesdeltagande Varaktighet: Interventionens varaktighet är ~54 timmar inklusive tid för nedkylning och återuppvärmning. Fysiologiska och kliniska parametrar kommer att samlas in under studiedag 7. Uppföljning på sjukhus kommer att inkludera fastställande av 28-dagars VFD och ICU-FD, och dag för utskrivning från sjukhus och 60- och 90-dagars telefonuppföljning. När patienten återfått kompetensen inhämtas samtycke till fortsatt deltagande.

   Studielängd: Slutförande av registreringen förväntas vara den 31 mars 2024 och avslutad studien den 1 juli 2024.