Испытание терапевтической гипотермии у пациентов с ОРДС (CHILL)

Краткое содержание:

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) — это серьезное заболевание, которое возникает как осложнение терапевтических и хирургических заболеваний, имеет смертность около 40% и не имеет известного лечения, кроме оптимизации поддержки. Данные фундаментальных исследований, моделей на животных и ретроспективных исследований, серии случаев и небольших проспективных исследований позволяют предположить, что терапевтическая гипотермия (ТГ), подобная той, которая используется при остановке сердца, может защищать легкие у пациентов с ОРДС; однако озноб является серьезным осложнением TH, часто требующим паралича с нервно-мышечными блокаторами (NMBA) для контроля. Поскольку недавно завершенное исследование NHLBI PETAL ROSE показало, что NMBA не оказывает никакого эффекта (хорошего или плохого) на пациентов с ОРДС средней и тяжелой степени, исследование CHILL предназначено для оценки эффективности ТГ в сочетании с NMBA у пациентов с ОРДС. Это рандомизированное клиническое исследование фазы IIb финансируется Министерством обороны для сравнения ТГ (внутренняя температура 34–35°C) + NMBA в течение 48 часов с обычным контролем температуры у пациентов в 14 клинических центрах с Центром клинической координации и Центром координации данных в Университет Мэриленда в Балтиморе. Запланированное зачисление составляет 340 человек в течение ~ 3,5 лет 4-летнего контракта. COVID-19 считается фактором риска ОРДС, и пациенты с ОРДС, вторичным по отношению к пневмонии, вызванной COVID-19, будут иметь право на регистрацию. Первичный результат — 28 дней без ИВЛ. Вторичные результаты включают безопасность, физиологические показатели, смертность, продолжительность пребывания в стационаре и отделении интенсивной терапии, а также биомаркеры сыворотки, собранные на исходном уровне и в дни 1, 2, 3, 4 и 7.

Фон:

Несмотря на недавние достижения в области поддерживающей терапии пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), смертность остается >40%. Лихорадка ухудшается, а гипотермия смягчает симптомы ОЛИ на животных моделях и в небольших нерандомизированных исследованиях у пациентов с ОРДС. Поскольку гипотермия снижает потребление кислорода до тех пор, пока блокируется дрожь, TH может частично уменьшить травму за счет более низких уровней вспомогательной вентиляции. ТГ, вероятно, оказывает дополнительное защитное действие на легкие путем прямого изменения температурно-зависимых клеточных процессов в эндотелии, эпителии и лейкоцитах. Нервно-мышечная блокада (НМБ) является окончательным методом лечения дрожи и часто используется у пациентов с ОРДС для облегчения управления ИВЛ. Поскольку недавно завершенное исследование NHLBI PETAL ROSE показало, что НМБ не приносит ни пользы, ни вреда пациентам с ОРДС средней и тяжелой степени, исследователи объединили ТГ с НМБ для уменьшения дрожи. Открытое исследование 8 пациентов с ОРДС показало, что изучение ТГ+НМБ у пациентов с ОРДС средней и тяжелой степени возможно. Более того, у пациентов, получавших TH + NMB, было больше 28-дневных дней без ИВЛ (VFDs), дней без ICU-FDs (ICU-FDs) и большая выживаемость в стационаре (75% против 25%; p = 0,027), чем в контрольной группе. с ОРДС и НМБ, но без ТГ. В пределах исторических сравнений эти результаты поддерживают дальнейшее изучение ТГ при ОРДС. Поскольку COVID-19 в настоящее время является наиболее распространенной причиной ОРДС и, вероятно, останется таковой в течение большей части периода регистрации в CHILL, пациенты с ОРДС, вторичным по отношению к пневмонии, вызванной COVID-19, имеют право на регистрацию в CHILL. Наша общая гипотеза состоит в том, что TH защищает легкие при ОРДС. Гипотеза, которую необходимо проверить, заключается в том, что индуцированная гипотермия (внутренняя температура 34–35 °C) с НМБ для предотвращения дрожи безопасна и полезна у пациентов с ОРДС средней и тяжелой степени (соотношение PaO2/FIO2 (P/F) ≤200), которые получение НМБ.

Фокус исследования: мы проведем многоцентровое пилотное РКИ ТГ+НМБ в течение 48 часов по сравнению с обычным контролем температуры у 340 пациентов с ОРДС в 15 клинических центрах.

Первичные и вторичные цели. Первичная цель состоит в том, чтобы оценить эффективность и безопасность 48-часовой терапии TH+NMB у пациентов с ОРДС по сравнению с контрольной группой, получающей обычное терморегулирование. Второстепенные цели включают в себя: (1) сбор данных для обоснования решения о том, следует ли проводить последующее клиническое испытание ТГ III фазы среди гражданского населения, чтобы снизить смертность при ОРДС, и определить дизайн исследования; (2) анализ биомаркеров и физиологических данных для определения механизма (механизмов), с помощью которых TH+NMB может оказывать положительное влияние на ОРДС.

Дизайн исследования: исследование CHILL представляет собой многоцентровое РКИ.

Вмешательство: Вмешательство в исследовании – TH до внутренней температуры 34°-35°C + NMB в течение 48 часов. Пациенты в группе TH+NMB будут получать глубокую седацию, лечение нервно-мышечным блокирующим агентом и искусственную вентиляцию легких в течение не менее 48 часов. Решения о переходе на самостоятельное дыхание и экстубацию будут основываться на критериях протокола исследования CHILL.

TH+NMB: после подтверждения седации и NMB будет начата TH до 34–35°C с использованием поверхностного охлаждения. Температура будет измеряться центральным датчиком. Как только целевая температура будет достигнута, TH будет поддерживаться в течение 48 часов. Затем пациентов согревают до 35,5 °C со скоростью 0,3 °C/ч, а охлаждающие устройства удаляют. Подавление лихорадки после TH не является частью протокола CHILL и будет выполняться по усмотрению основной бригады отделения интенсивной терапии. Терапия TH+NMB будет прервана при стойкой тяжелой брадикардии с гипотензией, неконтролируемым кровотечением и трудноизлечимыми аритмиями.

Обычное регулирование температуры: пациенты получают легкую седацию (от 0 до -1 по шкале RASS). В течение 54-часового периода лечения после рандомизации ацетаминофен будет вводиться при внутренней температуре >38°C, а поверхностное охлаждение будет начато, если внутренняя температура останется >38°C в течение ≥45 минут после приема ацетаминофена и отрегулировано для поддержания внутренней температуры ≤38°C. С. Если центральная температура ≤36°C, пациенты в этой группе получат поверхностное согревание до центральной температуры 37°C. После 54-часового периода лечения температура будет регулироваться по усмотрению основной бригады интенсивной терапии.

Сопутствующее лечение: разрешено пронирование и кортикостероидная терапия.

Первичные и вторичные конечные точки:

Первичная конечная точка: 28-дневные дни без ИВЛ (VFDs). Решения об отлучении от аппарата ИВЛ и экстубации будут приниматься на основании критериев протокола CHILL. 28-дневные VFD будут рассчитаны на 28-й день.

Промежуточная конечная точка: низкая и высокая температура тела в течение каждого 2-часового периода будет регистрироваться для каждого из первых четырех дней исследования. Будет определено время, необходимое для достижения целевой температуры, и процент показаний в пределах целевого диапазона в группе TH+NMB.

Вторичные конечные точки:

Клинические: (а) 28-дневные ОИТ-ФД: 28-дневные ОИТ-ФД будут рассчитываться на 28-й день; (b) исходный уровень и не неврологическая оценка SOFA на 1, 2, 3, 4 и 7 день; (c) шкала комы Глазго при выписке из больницы; (d) 60- и 90-дневная выживаемость; (e) 60- и 90-дневный функциональный статус. Монреальский инструмент когнитивной оценки (MOCA) будет применяться в отделении интенсивной терапии и при выписке из больницы.

Физиологические: (а) давление на 3-й и 7-й день; (b) день 3 и день 7 индекс насыщения кислородом (OSI).

Биомаркер плазмы: плазма на 0, 1, 2, 3, 4 и 7 день будет собираться и анализироваться в основной лаборатории цитокинов Университета Мэриленда с использованием собственных ИФА (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL- 18 и sTNFR1) или наборы ELISA, приобретенные у R&D Systems (sRAGE, SP-D, sICAM-1, MMP8) и Helena Laboratories (Protein C).

Безопасность:

1. В течение первых 54 ч: (а) непрерывный кардиомониторинг на предмет брадикардии с сопутствующей гипотензией, требующей в/в введения. жидкость или вазопрессоры; (b) каждые 6 часов измерения уровня глюкозы в крови; (c) каждые 12 часов калий, магний и фосфат; (d) значительное кровотечение (требующее ≥3u эритроцитарной массы или хирургического или интервенционного радиологического вмешательства)
2. В течение первых 7 дней: а) вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП); (б) другие вторичные инфекции; (c) контролировать СНЯ

График клинических и лабораторных исследований:

1. Определения:

   а. Исходный период: 24 часа до рандомизации b. Комплексная метаболическая панель (CMP): включает основные электролиты, АМК, креатинин, АЛТ, АСТ, щелочную фосфатазу, билирубин, кальций, магний, фосфаты, С-реактивный белок (СРБ) c. ОАК: общий анализ крови d. Давление движения = Давление плато - ПДКВ, когда пациент НЕ делает вдох (при НМД или после НМД и наблюдаемой ЧДД при заданной частоте вентиляции) e. OSI = среднее давление в дыхательных путях x 100 x FIO2/SpO2

2. Клинические и исследовательские лабораторные испытания: Две пробирки с пурпурно-розовой крышкой (ЭДТА; общий объем крови 12 мл) будут взяты для анализа биомаркеров непосредственно перед рандомизацией и как можно ближе к 08:00 в дни исследования 1, 2, 3, 4 и 7. . Клинические лабораторные исследования необходимы для получения вторичных клинических исходов на исходном уровне и в дни исследования 1, 2, 3, 4, и будут проводиться как часть обычной клинической помощи, когда это возможно).

3. День от -7 до 0 (скрининг и зачисление): чтобы облегчить рандомизацию в рамках окна включения, мы дадим согласие и зарегистрируемся на основе частичного выполнения критериев рандомизации и рандомизируем, как только все критерии будут выполнены. Пациенты в возрасте от 18 до 75 лет, получающие искусственную вентиляцию легких в течение ≤7 дней, будут подвергаться скринингу, а также те, у кого есть двусторонние легочные затемнения, не полностью объясняемые плевральным выпотом, ателектазом или гидростатическим отеком легких, и квалификационное отношение P/F (P/F ≤200). с PEEP ≥8) в течение <72 часов будут включены и рандомизированы. Пациенты, которые соответствуют критериям легочных затемнений, но еще не имеют подходящего отношения P/F, могут быть зачислены и находиться под наблюдением для потенциальной рандомизации.

   1. Тестирование на беременность у женщин детородного возраста
   2. Получите информированное согласие от пациента или законного представителя (LAR) в зависимости от дееспособности
   3. Заполните часть скрининга и зачисления CRF для скрининга, зачисления и рандомизации.
   4. Введите данные в базу данных Medidata CHILL, которая присвоит уникальный идентификатор субъекта.
   5. Идентификатор субъекта и идентификатор пациента заносятся в безопасный журнал скрининга.

3. Рандомизация:

1. Если на момент включения у пациента было соответствующее соотношение P/F, продолжайте рандомизацию, в противном случае продолжайте до тех пор, пока у пациента не будет установленного отношения P/F, он не выйдет из 48-часового окна NMBA или 7-дневного окна искусственной вентиляции легких или не разовьется исключение.
2. Как только пациент соответствует критерию рандомизации:

я. Получите исходную плазму для исследовательских испытаний. Если > 24 часов после последнего CBC и CMP, отправьте новые образцы в лабораторию.

II. Получите назначение лечения в автоматизированной веб-службе рандомизации, предоставляемой Координационным центром программы совместных исследований (CSPCC).

III. Если у пациента нет центрального датчика температуры, установите пищеводный датчик.

IV. Для руки TH+NMB подтвердите адекватную седацию (RASS от -4 до -5) и NMBA (последовательность из четырех ≤2 подергиваний) и как можно скорее начните протокол TH с использованием поверхностного охлаждения.

v. Заполните раздел рандомизации CRF для скрининга, регистрации и рандомизации vi. Полная базовая CRF

4.День 1-4:

1. Заполните ежедневные CRF и введите в базу данных Medidata
2. Соберите плазму для исследования.
3. Измерение рабочего давления и OSI
4. Убедитесь, что CBC и CMP отправляются каждое утро, а последующие BMP, магний и фосфат отправляются примерно через 12 часов.
5. Согревание начинается через 48 часов после первоначального достижения целевой температуры (34–35 °C) на 3-й день.
6. Заполните форму контрольного списка самостоятельного дыхания, если применимо

7. Оценить нежелательные явления

   5. Дни 5-6:

а. Следите за состоянием аппарата ИВЛ, состоянием в отделении интенсивной терапии, выживаемостью, СНЯ b. Заполните форму контрольного списка самостоятельного дыхания, если применимо c. Оценить нежелательные явления

6. День 7:

1. Заполните CRF Day 7 и войдите в базу данных Medidata.
2. Соберите плазму для исследования.
3. Измерение рабочего давления и OSI
4. Убедитесь, что CBC отправлены CMP
5. Заполните форму контрольного списка самостоятельного дыхания, если применимо

6. Оценить нежелательные явления

   7. День 8-27:

а. Следите за состоянием аппарата ИВЛ, состоянием в отделении интенсивной терапии, выживаемостью, СНЯ b. Заполните форму контрольного списка самостоятельного дыхания, если применимо

8. День 28:

1. Завершить день 28 CRF

2. Рассчитать 28-дневные VFD и ICU-FD

   9. Когда пациента выписывают из отделения интенсивной терапии, заполните CRF при выписке из отделения интенсивной терапии.

   10. Когда пациента выписывают из больницы, заполните CRF для выписки из больницы.

   11. День 60 и 90: Последующее наблюдение за состоянием пациента. Заполните CRF по телефону.

   12. Пройдите тест MOCA в течение 2 дней после выписки из отделения интенсивной терапии и в течение 2 дней после выписки из больницы.

   Исследуемая популяция: взрослые пациенты с ОРДС средней и тяжелой степени тяжести по Берлинским критериям (P/F ≤ 200 при ПДКВ ≥8 см вод. ст. и FiO2 ≥ 0,6). Продолжительность <72 часов.

   Анализ данных (полное описание см. в протоколе): Первичный и вторичный анализы будут выполняться в соответствии с принципом намерения лечить. Рандомизация стратифицируется только по сайту, который будет учитываться при первичном анализе эффективности. Через ~25%, ~50% и ~75% запланированного набора будут проведены три промежуточных анализа, и будет принято решение о прекращении исследования на предмет эффективности или вреда.

   Первичные и вторичные конечные точки эффективности будут проанализированы с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона-Манна-Уитни, расширенного для учета стратификации по местам. При анализе подгрупп будет проверена значимая взаимосвязь между эффектом лечения и априорно установленными исходными характеристиками (прон-статус, шок, COVID, соотношение P/F, возраст, время между соответствием критериям ОРДС и рандомизацией, а также исходные биомаркеры (ИЛ-6, бикарб. , и белок С)).

   Управление данными (полное описание см. в протоколе). Данные для этого пилотного РКИ будут записаны в бумажные ИРК и введены в базу данных Medidata, содержащую несколько автоматических перекрестных проверок.

   План рандомизации: пациенты будут рандомизированы с помощью автоматизированной веб-системы, управляемой CSPCC, с использованием соотношения распределения 1:1 в виде небольших блоков случайным образом разного размера, подготовленных для каждого места.

   Продолжительность участия субъекта: Продолжительность вмешательства составляет ~ 54 часа, включая время на охлаждение и согревание. Физиологические и клинические параметры будут собираться в течение 7-го дня исследования. Последующее наблюдение в больнице будет включать определение 28-дневных VFD и ICU-FD, а также дня выписки из больницы, а также 60- и 90-дневное наблюдение по телефону. Когда пациент восстановит дееспособность, будет получено согласие на продолжение участия.

   Продолжительность исследования: Завершение регистрации ожидается к 31 марта 2024 г., а завершение обучения — к 1 июля 2024 г.