Proef van therapeutische hypothermie bij patiënten met ARDS (CHILL)

Korte samenvatting:

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) is een ernstige aandoening die optreedt als een complicatie van medische en chirurgische aandoeningen, een mortaliteit heeft van ~40% en waarvoor geen andere behandeling bekend is dan optimalisatie van de ondersteuning. Gegevens uit basisonderzoek, diermodellen en retrospectieve studies, casusreeksen en kleine prospectieve studies suggereren dat therapeutische hypothermie (TH), vergelijkbaar met die gebruikt voor hartstilstand, longbeschermend kan zijn bij patiënten met ARDS; rillen is echter een belangrijke complicatie van TH, waarvoor vaak verlamming met neuromusculaire blokkers (NMBA) nodig is om onder controle te krijgen. Aangezien de onlangs voltooide NHLBI PETAL ROSE-studie aantoonde dat NMBA geen effect had (goed of slecht) bij patiënten met matige tot ernstige ARDS, is de CHILL-studie bedoeld om te evalueren of TH in combinatie met NMBA gunstig is voor patiënten met ARDS. Deze gerandomiseerde klinische fase IIb-studie wordt gefinancierd door het Ministerie van Defensie om TH (kerntemperatuur 34-35°C) + NMBA gedurende 48 uur te vergelijken met gebruikelijke temperatuurbeheersing bij patiënten in 14 klinische centra met het Clinical Coordination Centre en Data Coordinating Centre in Universiteit van Maryland Baltimore. Geplande inschrijving is 340 gedurende ~ 3,5 jaar van het 4-jarige contract. COVID-19 wordt beschouwd als een ARDS-risicofactor en patiënten met ARDS secundair aan COVID-19-pneumonie komen in aanmerking voor inschrijving. De primaire uitkomstmaat is 28 dagen beademingsvrije dagen. Secundaire uitkomsten zijn onder meer veiligheid, fysiologische metingen, mortaliteit, ziekenhuis- en ICU-opnameduur en serumbiomarkers verzameld bij baseline en op dag 1, 2, 3, 4 en 7.

Achtergrond:

Ondanks recente vorderingen in ondersteunende zorg voor patiënten met acute respiratory distress syndrome (ARDS), blijft de mortaliteit >40%. Koorts verergert en hypothermie verzacht diermodellen van ALI en in kleine niet-gerandomiseerde patiënten met ARDS. Aangezien hypothermie het zuurstofverbruik vermindert zolang het rillen wordt geblokkeerd, kan TH letsel gedeeltelijk verminderen door lagere niveaus van geassisteerde beademing mogelijk te maken. TH oefent waarschijnlijk extra longbeschermende effecten uit door temperatuurafhankelijke cellulaire processen in endotheel, epitheel en leukocyten rechtstreeks te wijzigen. Neuromusculaire blokkade (NMB) is de ultieme behandeling om rillen te blokkeren en wordt vaak gebruikt bij patiënten met ARDS om het beademingsbeheer te vergemakkelijken. Aangezien de onlangs voltooide NHLBI PETAL ROSE-studie aantoonde dat NMB geen voordeel of schade veroorzaakte bij patiënten met matige tot ernstige ARDS, hebben de onderzoekers TH gebundeld met NMB om rillingen te verminderen. Een open-label studie van 8 ARDS-patiënten toonde aan dat het bestuderen van TH + NMB bij patiënten met matige tot ernstige ARDS haalbaar was. Bovendien hadden de patiënten behandeld met TH +NMB meer 28-daagse beademingsvrije dagen (VFD's), ICU-vrije dagen (ICU-FD's) en een grotere ziekenhuisoverleving (75% vs. 25%; p = 0,027) dan historische controles met ARDS en NMB maar zonder TH. Binnen de grenzen van historische vergelijkingen ondersteunen deze resultaten verdere studie van TH in ARDS. Aangezien COVID-19 momenteel de meest voorkomende oorzaak van ARDS is en dat waarschijnlijk ook zal blijven gedurende een groot deel van de CHILL-registratieperiode, komen patiënten met ARDS secundair aan COVID-19-pneumonie in aanmerking voor deelname aan CHILL. Onze algemene hypothese is dat TH longbeschermend is bij ARDS. De te testen hypothese is dat geïnduceerde hypothermie (kerntemperatuur 34°-35°C) met NMB om rillen te voorkomen veilig en heilzaam is bij patiënten met matige tot ernstige ARDS (PaO2/FIO2 (P/F) ratio≤200) die NMB ontvangen.

Focus van de studie: we zullen een multicenter RCT-piloot uitvoeren van TH+NMB gedurende 48 uur versus normaal temperatuurbeheer bij 340 patiënten met ARDS op 15 klinische locaties.

Primaire en secundaire doelstellingen: Het primaire doel is het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van 48 uur TH+NMB bij patiënten met ARDS in vergelijking met een controle-arm die de gebruikelijke temperatuurregeling krijgt. Secundaire doelstellingen omvatten: (1) het genereren van gegevens om een ​​beslissing te nemen over het al dan niet doorgaan met een volgende Fase III klinische studie van TH voor de burgerbevolking om de mortaliteit bij ARDS te verminderen en om de onderzoeksopzet te sturen; (2) het analyseren van biomarker- en fysiologische gegevens om het (de) mechanisme(n) te bepalen waardoor TH+NMB voordeel zou kunnen hebben bij ARDS

Studieopzet: De CHILL-studie is een multicenter RCT.

Interventie: De studie-interventie is TH tot kerntemperatuur 34°-35°C + NMB gedurende 48 uur. Patiënten in de TH+NMB-arm krijgen diepe sedatie, behandeling met een neuromusculaire blokker en mechanische beademing gedurende ten minste 48 uur. Beslissingen over de overgang naar ongeassisteerde ademhaling en extubatie zullen worden gebaseerd op criteria in het CHILL-onderzoeksprotocol.

TH+NMB: zodra sedatie en NMB zijn bevestigd, wordt TH tot 34°-35°C geïnitieerd met behulp van oppervlaktekoeling. De temperatuur wordt gemeten vanaf een centrale sonde. Zodra de doeltemperatuur is bereikt, wordt TH gedurende 48 uur gehandhaafd. Patiënten worden dan opnieuw opgewarmd tot 35,5 °C met 0,3 °C/uur en de koelapparaten worden verwijderd. Post-TH-koortsonderdrukking maakt geen deel uit van het CHILL-protocol en wordt uitgevoerd naar goeddunken van het primaire ICU-team. TH+NMB wordt afgebroken bij aanhoudende ernstige bradycardie met hypotensie, ongecontroleerde bloeding en hardnekkige aritmieën.

Gebruikelijke temperatuurregeling: Patiënten krijgen lichte sedatie (RASS 0 tot -1). Tijdens de behandelingsperiode van 54 uur na randomisatie wordt paracetamol gegeven voor kerntemperatuur >38°C en wordt oppervlaktekoeling gestart als de kerntemperatuur >38°C blijft binnen ≥45 minuten na ontvangst van paracetamol en aangepast om de kerntemperatuur ≤38° te houden C. Als de kerntemperatuur ≤36°C is, krijgen patiënten in deze arm oppervlakteverwarming tot een kerntemperatuur van 37°C. Na de behandelingsperiode van 54 uur wordt de temperatuur beheerd naar goeddunken van het primaire ICU-team.

Gelijktijdige behandeling: therapie met proning en corticosteroïden is toegestaan.

Primaire en secundaire eindpunten:

Primair eindpunt: 28 dagen beademingsvrije dagen (VFD's). Beslissingen over het spenen en extuberen van het beademingsapparaat worden genomen op basis van criteria in het CHILL-protocol. De VFD's voor 28 dagen worden berekend op dag 28.

Tusseneindpunt: De lage en hoge kerntemperaturen in elke periode van 2 uur worden geregistreerd voor elk van de eerste vier studiedagen. De tijd die nodig is om de doeltemperatuur te bereiken en het percentage uitlezingen binnen het doelbereik in de TH+NMB-arm worden bepaald.

Secundaire eindpunten:

Klinisch: (a) 28-daagse ICU-FD's: De 28-daagse ICU-FD's worden berekend op dag 28; (b) baseline en dag 1, 2, 3, 4 en 7 niet-neurologische SOFA-score; (c) Glasgow-comascore bij ontslag uit het ziekenhuis; (d) 60- en 90-dagen overleving; (e) Functionele status van 60 en 90 dagen. De Montreal Cognitive Assessment Tool (MOCA) zal worden toegediend op de IC en bij ontslag uit het ziekenhuis.

Fysiologisch: (a) rijdruk op dag 3 en -7; (b) dag-3 en dag-7 zuurstofverzadigingsindex (OSI).

Plasma Biomarker: Dag 0, 1, 2, 3, 4 en 7 plasma zal worden verzameld en geanalyseerd in het University of Maryland Cytokine Core Lab met behulp van interne ELISA's (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL- 18 en sTNFR1) of ELISA-kits gekocht bij R&D Systems (sRAGE, SP-D, sICAM-1, MMP8) en Helena Laboratories (Protein C).

Veiligheid:

1. Gedurende de eerste 54 uur: (a) continue hartbewaking op bradycardie met geassocieerde hypotensie waarvoor i.v. vloeistof of vasopressoren; (b) elke 6 uur bloedglucosemeting; (c) elke 12 uur kalium, magnesium en fosfaat; (d) significante bloeding (waarvoor ≥3u verpakte rode bloedcellen of chirurgische of interventionele radiologische interventie vereist is)
2. Gedurende de eerste 7 dagen: (a) Ventilator-geassocieerde pneumonie (VAP); (b) andere secundaire infecties; (c) monitoren op SAE's

Schema van klinische en laboratoriumevaluaties:

1. Definities:

   A. Basislijnperiode: 24 uur voorafgaand aan randomisatie b. Uitgebreid metabool panel (CMP): omvat basiselektrolyten, BUN, creatinine, ALT, AST, alkalische fosfatase, bilirubine, calcium, magnesium, fosfaat, C-reactief proteïne (CRP) c. CBC: volledig bloedbeeld d. Drijfdruk = Plateaudruk - PEEP waarbij de patiënt GEEN inademingsinspanning levert (op NMB of post-NMB en waargenomen RR bij ingestelde ventilatorsnelheid) e. OSI = gemiddelde luchtwegdruk x 100 x FIO2/SpO2

2. Klinische en onderzoekslaboratoriumtesten: twee paars/roze buisjes (EDTA; 12 ml bloed totaal) zullen worden verzameld voor biomarkeranalyse vlak voor randomisatie en zo dicht mogelijk bij 0800 op studiedagen 1, 2, 3, 4 en 7 . Klinische laboratoriumtests vereist voor secundaire klinische resultaten bij aanvang en op onderzoeksdagen 1, 2, 3, 4, en zullen waar mogelijk worden uitgevoerd als onderdeel van de gebruikelijke klinische zorg).

3. Dag -7 tot 0 (Screening en inschrijving): Om randomisatie binnen het opnamevenster te vergemakkelijken, zullen we toestemming geven en inschrijven op basis van gedeeltelijke vervulling van randomisatiecriteria en randomisatie zodra aan alle criteria is voldaan. Patiënten tussen 18 en 75 jaar oud die gedurende ≤7 dagen mechanische beademing krijgen, zullen worden gescreend en patiënten met bilaterale pulmonale troebelheid die niet volledig kan worden verklaard door pleurale effusies, atelectase of hydrostatisch longoedeem en een kwalificerende P/F-ratio (P/F ≤200 met PEEP ≥8) gedurende <72 uur worden geregistreerd en gerandomiseerd. Patiënten die voldoen aan de criteria voor pulmonale troebelheid maar nog geen kwalificerende P/F-ratio hebben, kunnen worden ingeschreven en gecontroleerd op mogelijke randomisatie.

   1. Zwangerschapstesten bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd
   2. Verkrijg geïnformeerde toestemming van de patiënt of wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger (LAR), afhankelijk van de capaciteit
   3. Voltooi het screening- en inschrijvingsgedeelte van het CRF Screening, Enrollment and Randomization.
   4. Voer gegevens in de Medidata CHILL-database in, die een uniek subject-ID zal toewijzen.
   5. De proefpersoon-ID en patiënt-ID's worden ingevoerd in een beveiligd screeninglogboek.

3. Randomisatie:

1. Als de patiënt een kwalificerende P/F-ratio heeft gehad op het moment van inschrijving, ga dan verder met randomisatie, anders volgt u totdat de patiënt een kwalificerende P/F-ratio heeft, het 48-uurs NMBA-venster of het 7-daagse mechanische beademingsvenster verlaat, of een uitsluiting.
2. Zodra de patiënt voldoet aan het criterium voor randomisatie:

i. Verkrijg basislijnplasma voor onderzoekstesten. Als >24 uur sinds de laatste CBC en CMP, nieuwe monsters naar het laboratorium sturen.

ii. Verkrijg een behandelingsopdracht van de geautomatiseerde, webgebaseerde randomisatieservice die wordt aangeboden door Cooperative Studies Program Coordinating Centre (CSPCC).

iii. Als de patiënt geen centrale temperatuursonde heeft, plaats dan een slokdarmsonde.

iv. Bevestig voor de TH+NMB-arm voldoende sedatie (RASS -4 tot -5) en NMBA (Train of four ≤2 twitch) en start het TH-protocol zo snel mogelijk met behulp van oppervlaktekoeling.

v. Voltooi het randomisatiegedeelte van het CRF voor screening, inschrijving en randomisatie vi. Volledige basislijn-CRF

4.Dag 1-4:

1. Vul dagelijkse CRF's in en voer de Medidata-database in
2. Verzamel plasma voor onderzoekstesten.
3. Meet de rijdruk en OSI
4. Zorg ervoor dat CBC en CMP elke ochtend worden verzonden en een daaropvolgende BMP, magnesium en fosfaat ongeveer 12 uur later.
5. Het opwarmen begint 48 uur na het aanvankelijk bereiken van de doeltemperatuur (34°-35°C) op dag 3
6. Vul indien van toepassing het formulier Checklist voor zelfstandig ademen in

7. Beoordeel op bijwerkingen

   5. Dagen 5-6:

A. Volgen voor ventilatorstatus, ICU-status, overleving, SAE's b. Vul indien van toepassing het formulier Checklist voor zelfstandig ademen in c. Beoordeel op bijwerkingen

6. Dag 7:

1. Vul Day 7 CRF in en voer de Medidata-database in
2. Verzamel plasma voor onderzoekstesten.
3. Meet de rijdruk en OSI
4. Zorg ervoor dat CBC CMP wordt verzonden
5. Vul indien van toepassing het formulier Checklist voor zelfstandig ademen in

6. Beoordeel op bijwerkingen

   7. Dag 8-27:

A. Volgen voor ventilatorstatus, ICU-status, overleving, SAE's b. Vul indien van toepassing het formulier Checklist voor zelfstandig ademen in

8. Dag 28:

1. Voltooi Dag 28 CRF

2. Bereken 28 dagen VFD's en ICU-FD's

   9. Wanneer de patiënt wordt ontslagen van de ICU, voltooit u de CRF voor ontslag uit de ICU

   10. Wanneer de patiënt uit het ziekenhuis wordt ontslagen, voltooit u de CRF voor ontslag uit het ziekenhuis.

   11. Dag 60 en 90: Follow-up over patiëntstatus. Volledige telefonische follow-up CRF.

   12. Voer de MOCA-test uit binnen 2 dagen na ontslag uit de IC en binnen 2 dagen na ontslag uit het ziekenhuis.

   Onderzoekspopulatie: volwassen patiënten met matige tot ernstige ARDS op basis van de Berlin-criteria (P/F ≤ 200 terwijl ze PEEP ≥8 cm H2O en FiO2≥0,6 gebruikten) Duur <72 uur.

   Data-analyse (zie protocol voor volledige beschrijving): Primaire en secundaire analyses worden uitgevoerd volgens het principe van intention-to-treat. De randomisatie is alleen gestratificeerd per locatie, waarmee rekening zal worden gehouden in de primaire werkzaamheidsanalyse. Er zullen drie tussentijdse analyses worden uitgevoerd na ~25%, ~50% en ~75% van de geplande inschrijving en er zal een beslissing worden genomen om de studie te stoppen vanwege werkzaamheid of schade.

   Primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten zullen worden geanalyseerd met behulp van de Wilcoxon-Mann-Whitney rank sum-test, uitgebreid om rekening te houden met stratificatie per locatie. Subgroepanalyse zal testen op significante interactie tussen het behandelingseffect en a priori vastgestelde baseline-kenmerken (proningstatus, shock, COVID, P/F-ratio, leeftijd, tijd tussen het voldoen aan ARDS-criteria en randomisatie, en baseline biomarkers (IL-6, bicarb , en proteïne C)).

   Gegevensbeheer (zie protocol voor volledige beschrijving): Gegevens voor deze pilot-RCT worden vastgelegd op papieren CRF's en ingevoerd in de Medidata-database met meerdere automatische kruiscontroles.

   Randomisatieplan: Patiënten worden gerandomiseerd door het webgebaseerde geautomatiseerde systeem dat wordt beheerd door CSPCC met behulp van een toewijzingsverhouding van 1:1 in kleine blokken van willekeurig variërende grootte die voor elke locatie worden voorbereid.

   Deelnameduur proefpersoon: De duur van de interventie is ~54 uur inclusief tijd voor afkoelen en opwarmen. Fysiologische en klinische parameters worden verzameld tot en met studiedag 7. De follow-up in het ziekenhuis omvat de bepaling van 28-daagse VFD's en ICU-FD's, de dag van ontslag uit het ziekenhuis en 60- en 90-daagse telefonische follow-up. Wanneer de patiënt weer competent is, zal toestemming voor verdere deelname worden verkregen.

   Studieduur: Voltooiing van de inschrijving wordt verwacht op 31 maart 2024 en voltooiing van de studie op 1 juli 2024.