Zkouška terapeutické hypotermie u pacientů s ARDS (CHILL)

Stručné shrnutí:

Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) je závažný stav, který se vyskytuje jako komplikace lékařských a chirurgických onemocnění, má úmrtnost ~40 % a kromě optimalizace podpory není známa žádná jiná léčba. Údaje ze základního výzkumu, zvířecích modelů a retrospektivních studií, kazuistik a malých prospektivních studií naznačují, že terapeutická hypotermie (TH) podobná té, která se používá při zástavě srdce, může u pacientů s ARDS chránit plíce; třes je však hlavní komplikací TH, která často vyžaduje paralýzu pomocí neuromuskulárních blokátorů (NMBA) ke kontrole. Protože nedávno dokončená studie NHLBI PETAL ROSE ukázala, že NMBA neměla žádný účinek (dobrý nebo špatný) u pacientů se středně těžkým až těžkým ARDS, je studie CHILL navržena tak, aby vyhodnotila, zda je TH v kombinaci s NMBA prospěšná u pacientů s ARDS. Tato randomizovaná klinická studie fáze IIb je financována ministerstvem obrany za účelem porovnání TH (teplota jádra 34–35 °C) + NMBA po dobu 48 hodin oproti obvyklému řízení teploty u pacientů ve 14 klinických centrech s Klinickým koordinačním centrem a Data Koordinačním centrem na adrese University of Maryland Baltimore. Plánovaný zápis je 340 během ~3,5 roku 4leté smlouvy. COVID-19 je považován za rizikový faktor ARDS a pacienti s ARDS sekundárním k pneumonii COVID-19 budou způsobilí k zápisu. Primárním výsledkem je 28 dní bez ventilátoru. Sekundární výsledky zahrnují bezpečnost, fyziologická měření, mortalitu, délku pobytu v nemocnici a na JIP a sérové ​​biomarkery odebrané na začátku a ve dnech 1, 2, 3, 4 a 7.

Pozadí:

Navzdory nedávným pokrokům v podpůrné péči o pacienty se syndromem akutní respirační tísně (ARDS) zůstává mortalita > 40 %. Horečka se zhoršuje a hypotermie zmírňuje zvířecí modely ALI a u malých nerandomizovaných pacientů s ARDS. Vzhledem k tomu, že hypotermie snižuje využití kyslíku, dokud je třesavka blokována, TH může částečně snížit zranění tím, že umožní nižší úrovně asistované ventilace. TH pravděpodobně vykazuje další ochranné účinky na plíce přímou modifikací teplotně závislých buněčných procesů v endotelu, epitelu a leukocytech. Neuromuskulární blokáda (NMB) je konečnou léčbou blokující třes a často se používá u pacientů s ARDS k usnadnění řízení ventilátoru. Vzhledem k tomu, že nedávno dokončená studie NHLBI PETAL ROSE ukázala, že NMB nezpůsobuje ani užitek, ani škodu u pacientů se středně těžkým až těžkým ARDS, výzkumníci spojili TH s NMB, aby snížili třes. Otevřená studie s 8 pacienty s ARDS ukázala, že studium TH + NMB u pacientů se středně těžkým až těžkým ARDS bylo proveditelné. Navíc pacienti léčení TH + NMB měli více 28denních dnů bez ventilátoru (VFD), dnů bez JIP (JIP-FD) a vyšší přežití v nemocnici (75 % vs. 25 %; p = 0,027) než historické kontroly s ARDS a NMB, ale bez TH. V mezích historických srovnání tyto výsledky podporují další studium TH u ARDS. Vzhledem k tomu, že COVID-19 je v současné době nejčastější příčinou ARDS a pravděpodobně tomu tak zůstane po většinu období zařazování do CHILL, pacienti s ARDS sekundárním k zápalu plic COVID-19 mají nárok na zařazení do CHILL. Naše celková hypotéza je, že TH má ochranu plic u ARDS. Testovaná hypotéza je, že indukovaná hypotermie (teplota jádra 34°-35°C) pomocí NMB k prevenci třesu je bezpečná a prospěšná u pacientů se středně těžkým až těžkým ARDS (poměr PaO2/FIO2 (P/F) ≤ 200), kteří jsou příjem NMB.

Zaměření studie: Provedeme pilotní multicentrický RCT pilot TH+NMB po dobu 48 hodin oproti obvyklému řízení teploty u 340 pacientů s ARDS na 15 klinických pracovištích.

Primární a sekundární cíle: Primárním cílem je zhodnotit účinnost a bezpečnost 48h TH+NMB u pacientů s ARDS ve srovnání s kontrolní paží, která dostávala obvyklou regulaci teploty. Sekundární cíle zahrnují: (1) generování dat, která informují o rozhodnutí, zda pokračovat v následném klinickém hodnocení TH pro civilní obyvatelstvo III. fáze, aby se snížila úmrtnost na ARDS, a řídit návrh studie; (2) analyzování biomarkerů a fyziologických dat za účelem stanovení mechanismu (mechanismů), jehož prostřednictvím by TH+NMB mohla mít přínos u ARDS

Design studie: Studie CHILL je multicentrická RCT.

Intervence: Intervence studie je TH do teploty jádra 34°-35°C + NMB po dobu 48 hodin. Pacienti v rameni TH+NMB dostanou hlubokou sedaci, léčbu neuromuskulárním blokátorem a mechanickou ventilaci po dobu nejméně 48 hodin. Rozhodnutí o přechodu na asistované dýchání a extubaci budou vycházet z kritérií v protokolu studie CHILL.

TH+NMB: Jakmile se potvrdí sedace a NMB, bude zahájeno TH na 34°-35°C pomocí povrchového chlazení. Teplota bude měřena centrální sondou. Jakmile je dosaženo cílové teploty, TH bude udržována po dobu 48 hodin. Pacienti se poté zahřejí na 35,5 °C rychlostí 0,3 °C/h a chladicí zařízení se odstraní. Potlačení horečky po TH není součástí protokolu CHILL a bude provedeno podle uvážení primárního týmu JIP. TH+NMB bude přerušena pro přetrvávající těžkou bradykardii s hypotenzí, nekontrolovaným krvácením a nezvladatelnými arytmiemi.

Obvyklá regulace teploty: Pacienti dostanou lehkou sedaci (RASS 0 až -1). Během 54h po randomizačním období léčby bude acetaminofen podáván pro teplotu jádra >38 °C a povrchové chlazení bude zahájeno, pokud teplota jádra zůstane >38 °C během ≥45 minut od podání acetaminofenu a upravena tak, aby byla teplota jádra ≤38 °C. C. Pokud je teplota jádra ≤ 36 °C, pacienti v této paži obdrží povrchové zahřátí na teplotu jádra 37 °C. Po 54 hodinách léčby bude teplota řízena podle uvážení primárního týmu JIP.

Souběžná léčba: Proning a léčba kortikosteroidy je povolena.

Primární a sekundární koncové body:

Primární cílový bod: 28denní dny bez ventilátoru (VFD). Rozhodnutí o odstavení ventilátoru a extubaci budou učiněna na základě kritérií v protokolu CHILL. 28denní VFD budou vypočítány v den 28.

Střední koncový bod: Nízké a vysoké teploty jádra v každém 2hodinovém období budou zaznamenány pro každý z prvních čtyř dnů studie. Bude stanovena doba potřebná k dosažení cílové teploty a procento naměřených hodnot v cílovém rozsahu v rameni TH+NMB.

Sekundární koncové body:

Klinické: (a) 28denní FD na JIP: 28denní FD na JIP budou vypočteny 28. den; (b) základní stav a den 1, 2, 3, 4 a 7 neneurologické skóre SOFA; (c) skóre glasgowského kómatu při propuštění z nemocnice; (d) 60- a 90denní přežití; e) funkční stav po 60 a 90 dnech. Montrealský nástroj kognitivního hodnocení (MOCA) bude aplikován na JIP a propuštění z nemocnice.

Fyziologické: (a) 3. a 7. den hnací tlak; (b) den 3 a den 7 index saturace kyslíkem (OSI).

Plazmatický biomarker: Plazma dne 0, 1, 2, 3, 4 a 7 bude odebrána a analyzována v laboratoři cytokinového jádra University of Maryland pomocí interních testů ELISA (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL- 18 a sTNFR1) nebo soupravy ELISA zakoupené od R&D Systems (sRAGE, SP-D, sICAM-1, MMP8) a Helena Laboratories (Protein C).

Bezpečnost:

1. Prvních 54 hodin: (a) kontinuální monitorování srdce na bradykardii s přidruženou hypotenzí vyžadující i.v. tekutiny nebo vazopresory; (b) každých 6 hodin měření glukózy v krvi; (c) každých 12 hodin draslík, hořčík a fosforečnan; d) významná krvácivá příhoda (vyžadující ≥3u erytrocytů nebo chirurgický nebo intervenční radiologický zákrok)
2. Prvních 7 dní: (a) pneumonie spojená s ventilátorem (VAP); b) jiné sekundární infekce; c) sledovat SAE

Harmonogram klinických a laboratorních hodnocení:

1. Definice:

   A. Základní období: 24 hodin před randomizací b. Komplexní metabolický panel (CMP): zahrnuje základní elektrolyty, BUN, kreatinin, ALT, AST, alkalickou fosfatázu, bilirubin, vápník, hořčík, fosfát, C-reaktivní protein (CRP). CBC: kompletní krevní obraz d. Driving Pressure = Plateau Pressure – PEEP s pacientem, který nevyvíjí inspirační úsilí (při NMB nebo po NMB a pozorované RR při nastavené frekvenci ventilátoru). OSI = střední tlak v dýchacích cestách x 100 x FIO2/SpO2

2. Klinické a výzkumné laboratorní testování: Dvě fialové/růžové horní zkumavky (EDTA; celkem 12 ml krve) budou odebrány pro analýzu biomarkerů těsně před randomizací a co nejblíže k 0800 ve dnech studie 1, 2, 3, 4 a 7 . Klinické laboratorní testy požadované pro sekundární klinické výsledky na začátku studie a ve dnech studie 1, 2, 3, 4 a budou prováděny jako součást obvyklé klinické péče, kdykoli to bude možné).

3. Den -7 až 0 (screening a zápis): Abychom usnadnili randomizaci v rámci zařazovacího okna, budeme souhlasit a zapíšeme se na základě částečného splnění randomizačních kritérií a randomizujeme, jakmile budou všechna kritéria splněna. Pacienti ve věku 18 až 75 let, kteří dostávají mechanickou ventilaci po dobu ≤ 7 dní, budou vyšetřeni a ti, kteří mají bilaterální plicní opacity, které nejsou plně vysvětleny pleurálními výpotky, atelektázou nebo hydrostatickým plicním edémem a kvalifikujícím poměrem P/F (P/F ≤200 s PEEP ≥8) po dobu <72h budou zařazeni a randomizováni. Pacienti, kteří splňují kritéria pro plicní opacity, ale dosud neměli kvalifikující poměr P/F, mohou být zařazeni a sledováni pro potenciální randomizaci.

   1. Těhotenské testy u žen ve fertilním věku
   2. Získejte informovaný souhlas od pacienta nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR) v závislosti na kapacitě
   3. Dokončete část screeningu a registrace v CRF pro screening, registraci a randomizaci.
   4. Zadejte data do databáze Medidata CHILL, která přiřadí jedinečné ID subjektu.
   5. ID subjektu a identifikátory pacienta se zapisují do zabezpečeného protokolu screeningu.

3. Randomizace:

1. Pokud měl pacient v době zařazení kvalifikační poměr P/F, pokračujte v randomizaci, jinak postupujte, dokud pacient nezíská kvalifikační poměr P/F, neopustí 48h okno NMBA nebo 7denní okno mechanické ventilace nebo se u něj nevyvine vyloučení.
2. Jakmile pacient splní kritérium pro randomizaci:

i. Získejte základní plazmu pro výzkumné testování. Pokud je >24 hodin od poslední CBC a CMP, pošlete nové vzorky do laboratoře.

ii. Získejte přiřazení léčby z automatizované webové randomizační služby poskytované Koordinačním centrem programu kooperativních studií (CSPCC).

iii. Pokud pacient nemá centrální teplotní sondu, umístěte jícnovou sondu.

iv. U ramene TH+NMB potvrďte adekvátní sedaci (RASS -4 až -5) a NMBA (Trénink čtyř ≤2 záškubů) a zahajte protokol TH pomocí povrchového chlazení co nejdříve.

v. Vyplňte část randomizace v části Screening, Enrollment a Randomization CRF vi. Kompletní základní CRF

4. Den 1-4:

1. Vyplňte denní CRF a vstupte do databáze Medidata
2. Sbírejte plazmu pro výzkumné testování.
3. Změřte jízdní tlak a OSI
4. Ujistěte se, že CBC a CMP byly odeslány každé ráno a následné BMP, hořčík a fosfát byly odeslány o 12 hodin později.
5. Ohřívání začíná 48 hodin po počátečním dosažení cílové teploty (34°-35°C) v den 3
6. Vyplňte formulář kontrolního seznamu bez asistovaného dýchání, pokud je to možné

7. Vyhodnoťte nežádoucí účinky

   5. Dny 5-6:

A. Sledujte stav ventilátoru, stav JIP, přežití, SAE b. Vyplňte formulář kontrolního seznamu bez asistovaného dýchání, pokud je to relevantní. c. Vyhodnoťte nežádoucí účinky

6. Den 7:

1. Vyplňte den 7 CRF a zadejte do databáze Medidata
2. Sbírejte plazmu pro výzkumné testování.
3. Změřte jízdní tlak a OSI
4. Ujistěte se, že jsou CBC odeslány CMP
5. Vyplňte formulář kontrolního seznamu bez asistovaného dýchání, pokud je to možné

6. Vyhodnoťte nežádoucí účinky

   7. Den 8-27:

A. Sledujte stav ventilátoru, stav JIP, přežití, SAE b. Vyplňte formulář kontrolního seznamu bez asistovaného dýchání, pokud je to možné

8. Den 28:

1. Dokončete den 28 CRF

2. Vypočítejte 28denní VFD a ICU-FD

   9. Když je pacient propuštěn z JIP, dokončete CRF propuštění z JIP

   10. Když je pacient propuštěn z nemocnice, dokončete CRF propuštění z nemocnice.

   11. Den 60 a 90: Sledování stavu pacienta. Kompletní telefonická následná CRF.

   12. Dokončete testování MOCA do 2 dnů po propuštění z JIP a do 2 dnů po propuštění z nemocnice.

   Populace studie: Dospělí pacienti se středně těžkým až těžkým ARDS na základě berlínských kritérií (P/F ≤ 200 při PEEP ≥ 8 cm H2O a FiO2 ≥ 0,6) Trvání <72 hodin.

   Analýza dat (úplný popis viz protokol): Primární a sekundární analýzy budou provedeny podle principu záměrného ošetření. Randomizace je stratifikována pouze podle místa, což bude zohledněno v primární analýze účinnosti. Po ~25%, ~50% a ~75% plánovaného zařazení budou provedeny tři prozatímní analýzy a bude učiněno rozhodnutí o zastavení studie z důvodu účinnosti nebo poškození.

   Primární a sekundární koncové body účinnosti budou analyzovány pomocí Wilcoxon-Mann-Whitneyho rank sum testu rozšířeného o stratifikaci podle místa. Analýza podskupin bude testovat významnou interakci mezi účinkem léčby a a priori stanovenými základními charakteristikami (stav sklonu, šok, COVID, poměr P/F, věk, doba mezi splněním kritérií ARDS a randomizací a výchozí biomarkery (IL-6, bicarb a protein C)).

   Správa dat (úplný popis viz protokol): Data pro tuto pilotní RCT budou zaznamenána na papírové CRF a vložena do databáze Medidata obsahující několik automatických křížových kontrol.

   Plán randomizace: Pacienti budou randomizováni webovým automatizovaným systémem provozovaným CSPCC s použitím poměru přiřazení 1:1 v malých blocích náhodně se měnící velikosti připravených pro každé místo.

   Délka účasti subjektu: Doba trvání zásahu je ~54 hodin včetně času na ochlazení a opětovné zahřátí. Fyziologické a klinické parametry budou shromažďovány do 7. dne studie. Sledování v nemocnici bude zahrnovat stanovení 28denních VFD a JIP-FD, den propuštění z nemocnice a 60- a 90denní telefonické sledování. Když pacient znovu získá způsobilost, bude získán souhlas s další účastí.

   Délka studia: Dokončení zápisu se předpokládá do 31. března 2024 a ukončení studia do 1. července 2024.