同種幹細胞移植後のシクロスポリン短期注入と持続注入の臨床転帰の評価

同種造血幹細胞移植 (HSCT) は、白血病、骨髄異形成、リンパ腫、多発性骨髄腫などの血液悪性腫瘍患者の根治的治療法と考えられています。 しかし、移植片対宿主病 (GvHD) は、急性型と慢性型の両方で、重大な罹患率と死亡率によって同種 HSCT の利点が制限されています。

ドナー由来のアロ反応性免疫応答の薬理学的抑制は、同種幹細胞移植 (SCT) 後の毒性の主な原因である移植片対宿主病 (GvHD) の罹患率と死亡率を低下させる上で中心的な役割を果たしてきました。

移植片対宿主病 (GvHD) は、同種移植後に発生する可能性がある状態です。GvHD では、提供された骨髄または末梢血幹細胞がレシピエントの身体を異物と見なし、提供された細胞/骨髄が身体を攻撃します。 GvHD には、急性移植片対宿主病 (aGvHD) と慢性移植片対宿主病 (cGvHD) の 2 つの形態があります。 同種移植レシピエントとして、患者は GvHD のいずれかの形態、両方の形態、またはどちらも経験しない可能性があります。

ドナー T リンパ球とレシピエントの抗原との相互作用に起因する急性 GvHD は、同種造血幹細胞移植 (HSCT) 後の患者の約 30% ～ 60% で発生します。 同時に、移植後の免疫抑制の強度は、免疫学的に媒介される移植片対白血病（GVL）効果の効力への影響を通じて、再発リスクの最も重要な決定要因の1つであることが明らかになりました。

利用可能なさまざまな免疫抑制剤の中で、シクロスポリン A (CsA) は、1970 年代に導入されて以来、造血幹細胞移植 (HSCT) レシピエントの移植片対宿主病 (GvHD) を予防または治療するために最も広く使用されている薬剤です。 CsA は、急性および慢性 GvHD の予防と制御に有効であることが示されています。

シクロスポリンは、真菌トリポクラジウムから抽出された代謝産物である免疫抑制剤です。 免疫系、特に T リンパ球の強力なサプレッサーです。 シクロスポリンは細胞内受容体シクロフィリンに結合し、その後、インターロイキン-2 および 4、腫瘍壊死因子-アルファ、インターフェロン-ガンマなどのサイトカイン産生を阻害し、正常なリンパ系細胞の活性化を阻害します。

他のメカニズムが免疫抑制に寄与している可能性があります。 シクロスポリンは細胞周期の段階に特異的です。細胞周期の G0 または G1 期のリンパ球は、特異的かつ可逆的に阻害されます。 T および B リンパ球に対する直接的な細胞傷害効果も実証されています。

シクロスポリン (CsA) は、時間依存ではなく濃度依存的に作用します。 最も重要な薬力学的効果は、暴露の最初の 2 時間以内 (C2) に 800 ～ 2285 mg/l のピーク CsA レベルで発生し、その結果、70 ～ 96% のカルシニューリン阻害および細胞からの IL-2 放出の最大抑制がもたらされることが示されています。 T細胞。

シクロスポリン (CsA) の薬物動態は非常に複雑で、人口統計学、同時投薬、移植が必要な原疾患の種類など、多くの要因の影響を受けます。 さらに、CsA の生体内での挙動に同時に影響を与える追加のいくつかの臨床的要因の存在により、CsA の薬物動態の複雑さは、移植後の急性期にある重症患者で増加しています。 これにより、移植後の急性期におけるCsAの薬物動態学的挙動を調査する研究はほとんど行われませんでした。

この研究は、アイン シャムス大学病院の骨髄移植ユニットで同種造血幹細胞移植を受けている患者における現在の免疫抑制戦略の基礎に焦点を当て、この中で薬理学的に媒介された免疫抑制の監視と送達の両方を改善する余地があるかどうかを議論します。患者の集団。

シクロスポリン (CsA) の臨床効果が血中の到達濃度レベルに依存することはすでに知られていますが、この薬物の治療モニタリングの最良の方法は広く受け入れられているわけではありません。 薬物濃度の測定。 次の連続用量（C0）の投与前の血中レベルと、この薬物濃度に基づく薬物の投与は、CsA治療モニタリングのより一般的な方法を表しています。 最近、C0 は急性拒絶反応のエピソードや望ましくない薬物作用とはあまり相関しないことが示されています。

多くの研究では、シクロスポリン (CsA) の有効性にとって主に重要なのは排泄段階ではなく吸収であること、および薬物投与後最初の 4 時間の濃度-時間曲線の下の領域 (AUC0-4) が、薬物への生物の暴露は、臨床事象とよく相関します。 また、吸収期のある時点で別々に測定されたすべての薬物濃度レベルのうち、投与後 2 時間で測定された薬物濃度レベル (C2) は、薬物投与後最初の 4 時間の濃度-時間曲線下の面積 (AUC0-4) と最もよく相関します。

過去数年間で、固形臓器移植のレシピエントに利用される薬理学的に媒介される免疫抑制戦略にかなりの改良が加えられました。 これは、確立された薬剤、主にシクロスポリン (CsA) を監視するより正確な方法を使用することによって発生しました。これは、腎臓移植と肝臓移植の両方の設定で移植片拒絶のリスクを軽減することが示されています。 この経験は、固形臓器移植の分野でなされた進歩を同種造血幹細胞のレシピエントに翻訳する余地があるかもしれないことを示唆しています。

投与の 2 時間後に決定される薬物濃度レベル (C2) モニタリングは、2 時間のピーク濃度が 0 ～ 4 時間の濃度-時間曲線 (AUC) の下の領域とよく相関するため、腎臓、肝臓、および心臓の移植レシピエントに採用されています。薬を与えた後、これは急性拒絶反応と腎毒性の発生を予測します。

投与の２時間後に決定される薬物濃度レベル（Ｃ２）のモニタリングは、固形臓器移植後の移植片拒絶の減少としての臨床的利益にも関連する。 驚くべきことに、造血幹細胞移植 (HSCT) 患者の薬物動態と標的 C2 レベルに関するデータは不足しています。 さらに、サイクロスポリン (CsA) をどのように投与すべきかについてのコンセンサスはありません。いくつかのセンターでは 1 または 2 回の間欠注入を行い、他のセンターでは 24 時間連続注入を行います。 したがって、私たちの研究では、CsA を 3 mg/kg/日の 1 日用量で 2 時間 (短い注入) で静脈内 (iv) に 1 日 2 回投与することで、少なくとも 800 mg/l の C2 血中レベルが達成されるかどうか、およびそれは実現可能で安全かどうか。